CORRETTO USO DEI FARMACI, OGGI
FARMACOGENETICA E FARMACOCINETICA
LA FDA sta procedendo a far sì che specifiche classi di farmaci siano applicate solo previa conoscenza dell’ assett dei polimorfismi genetici responsabili della farmacocinetica (assorbimento , distribuzione, metabolismo, eliminazione) e della farmaco dinamica (sistema immunitario, enzimi, canali ionici, recettori) (Pirmohamed M, and Park BK . Trends Pharmacol Sci 22 , 289, 2001) del farmaco stesso. L’esempio più rilevante anche in senso d’impatto emotivo concerne il tamoxifene sinora somministrato secondo criteri ultratrentennali di presenza /assenza di espressione recettoriale da parte delle cellule tumorali nel cancro della mammella
La non conoscenza dei meccanismi sopradescritti ha come conseguenza quanto monitorato in USA e riassumibile nei seguenti punti
TOSSICITA’ DEI FARMACI E NECESSITA’ DI ADEGUAMENTO DELLA DOSE TERAPEUTICA
– 100.000 morti/anno per tossità da farmaci : 4° –6° causa di morte (Lazarou J. J Am Med Assoc 279, 1200, 1998
– Nella fattispecie i polimorfismi del citocromo CYP2D6 in uno studio di dose richiesta evidenziava
– Metabolizzatori lenti : 10 mg /die versus i 75 –150 dello standard
– Metabolizzatori ultrarapidi 300 –500 mg /die versus i 75 –150 dello standard
( Ingelman-Saundberg M. Trends Pharmacol Sci, 25 , 193, 2004)
– Sembra possibile identificare almeno 8 varianti alleliche nel locus del gene TMPT associate ad attività enzimatica ridotta: Le più comuni: TMPT*2, TMPT*3A, TMPT*3C, in caso di terapia con mercaptopurina i pazienti con attività deficitaria posson sviluppare mielotossicità. La riduzione del dosaggio del 90% può portare a terapia efficace senza effetti avversi , al contrario soggetti portatori di wild-type posson richiedere alte dosi di 6-mercaptopurina per rispondere al trattamento (leucemie, malattie autoimmuni) (Heckmann JM et al J Nerol Sci 231, 71, 2005
– Parimenti l’antitumorale irinotecano induce grave tossicità intestinale in caso di ridotta attività UGT – TA7 TAA (Burchell B. Am. J Parmacogenomics 3, 37, 2003
– RESISTENZA AI FARMACI
– Si può evidenziare anche il caso di totale refrattarietà od elevatissima ai farmaci. Esempi:
– Individui omozigoti per un polimorfismo funzionale nell’esone 26 del gene MDR1 presentano aumento della proteina GP-170: tali soggetti son refrattari al trattamento con antiepilettici (Sisodya SM. Curr. Neurol Neurosci Rep 5, 307, 2005 ***
– Asmatici trattati con albuterolo hanno evidenziato tachifilassi se con genotipo Arg/Arg (Isreal et al . Lancet 364, 1505, 2004
REAZIONI AVVERSE SPECIFICHE
– Una mutazione del gene KCNE2 può causare , durante l’impiego di claritromicina o sulfometossazolo trimetoprim allungamento del QT sino alla torsione di punta (Avidin A et al. J Mol Med, 83, 159,2005)
– Sindromi neurolettiche: Discinesia tardiva in presenza di mutazione di Gly9Ser – clorpromazina (Mihara K et al Am J Med Genet 114 693, 2002) Ipertermia maligna è connessa a mutazioni del gene RyR1 (esone 4) (Litman RS, Rosenmberg H. J Am Med Assoc. 293, 2918, 2005)
CATEGORIE FARMACOLOGICHE D’INTERESSE PER LA TERAPIA DELLA CEFALEA
Esempi di categorie farmacologiche: Beta bloccanti *** , antipsicotici ***, antidepressivi ***.
La differente metabolizzazione induce effetti terapeutici che vanno dallo 0 al effetto avverso di marcato impatto clinico. La popolazione evidenzia quindi la presenza di metabolizzatori poveri di 2D6 . Al converso nei metabolizzatori ultrarapidi si può arrivare a una dose richiesta 50 volte maggiore per sortire effetto terapeutico ( Farmacologia Cagliari e Milano: dati personali)
Alleli non frequenti: /CYP 2D6) *6, */, *8, *11, *12. 14, 20,31,38, *44 sono associati ad assenza d’attività enzimatica
– Metabolizzatori lenti : es: *4-*5: deficit metabolismo Tali soggetti hanno dunque effetti avversi
– Metabolizzatori intermedi : soggetti in eterozigosi presentano in genere un allele funzionale ed uno non funzionale (Es *1- *4) o due alleli parzialmente funzionali ( es: * 9 – *10) Tali soggetti posson richiedere, per conseguire azione terapeutica un dosaggio chiaramente inferiore alla norma
– Metabolizzatori rapidi: persone con aumentata espressione del 2D6 dovuta alla presenza di tre o più alleli funzionali. Questi soggetti richiedono , per un’azione terapeutica un dosaggio notevolmente superiore alla norma
Le categorie farmacologiche contrassegnate in questo ultimo paragrafo dai tre asterischi ( ***) corrispondono a categorie farmacologiche largamente usati nella terapia della cefalea e di gran parte dei dolori oltre che nell’indicazione primigenia di commercializzazione
The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) has published the guidelines