Le Connessioni tra la Fibromialgia primaria/Cefalee con l’ asse ipotalamo ipofisi surrene (HPA) e con il microbiota.
L’HPA e il microbiota son due nostri costituenti che comunicano e si influenzano a vicenda. Questa reciprocità è di massimo rilievo soprattutto in caso di cosiddetto stress che mette in crisi i già precari equilibri dei sistemi vitali dei cefalalgici e dei fibromialgici
L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è il coordinatore centrale della risposta neuroendocrina allo stress che risulta in una liberazione massiccia di ormoni corticodi che rappresentano, in sostanza, il cortisone naturale che produciamo a partire dal colesterolo, colesterolo che aumenta sotto stress ((British Medical Journal 2002).
- I livelli alti di corticoidi sui vari organi e apparati hanno l’effetto di mobilitare immediata energia anche a costo di distruzione/lesione dei tessuti/organi e di indurre profonda alterazione degli equilibri endocrini fisiologici.
- I livelli alti di corticoidi agiscono anche sull’ippocampo dove “fanno invecchiare” questa struttura e impediscono la maturazione di cellule nuove (neuronogenesi). L’ippocampo ne risulta compromesso. L’ippocampo –ha questo nome perché la forma ricorda un cavalluccio marino- è incluso in un sistema che dirige le reazioni allo stress. E’ anche coinvolto nei processi della memoria. Per queste due ragioni gli effetti di alterazioni sull’ippocampo possono portare a una persistente risposta alterata nei confronti di molti stimoli. Questa si chiama generalmente risposta “maladattativa” agli stimoli sia cronici che acuti
Il Feedback tra HPA e al Microbiota Intestinale
Si sono accumulati molti dati che sottolineano come il microbiota intestinale sia in grado di alterare/modulare, di regolare lo sviluppo e il funzionamento dell’asse HPA che è quello strumento neuroendocrino che ci rende capaci, chi più, chi meno, di dare risposta agli stress, termine quest’ultimo che sarebbe abbastanza corretto tradurre come “sollecitazioni” sia interne sia provenienti dal mondo esterno (Current Opinion in Neurobiology 62 2020)
Punti in evidenza
- Eventi stressanti che hanno luogo nel periodo perinatale sono associati alla disbiosi (alterazione del microbiota). Stress in nei primi periodi della vita alterano lo sviluppo /il funzionamento dell’HPA (asse ipotalamo-ipofisi-surrene)
- La disbiosi intestinale può condurre ad alterazioni dell’espressione genetica nell’ippocampoche e compreso in quella zona antica del nostro cervello fondamentale nei processi di memoria e che si connette a tutte le zone che “rilevano” segnali dall’esterno inclusi i segnali sensitivi e dolorosi cosi come anche i segnali emotivi. L’ippocampo si connette anche all’amigdala che e una struttura che regola le emozioni, le reazioni agli eventi e stimoli che ci toccano emotivamente
- Gli sbilanciamenti del microbiota e dell’asse HPA si influenzano a vicenda e di solito si connettono a condizioni patologiche psicofisiche
- Lo Stress cronico che consiste in un’attivazione persistente dell’HPA e del sistema nervoso autonomo, che guida la funzione dei nostri organi dal cuore all’intestino, contribuisce pesantemente allo sviluppo dei radicali liberi la cui produzione viene innescata anche da un tipo di stressor che spesso non consideriamo: le aggressioni da parte di virus, di batteri, le polluzioni ambientali,
- L’incremento dei radicali liberi e innescato anche dallo stesso stress e si e dimostrato aver grande influenza sull’omeostasi di salute che si mantiene attraverso l’alleanza tra il nostro organismo ed il suo microbiota intestinale che influenzerà, a sua volta, le funzioni dell’ HPA
Stress e Dolore: Connessioni e sostanze attive
Ma, con precisione, quali sono le connessioni tra HPA, struttura che comanda la risposta allo stress/ microbiota e cefalea? E quali sono le connessioni di HPA/microbiota con la fibromialgia?
Facciamo uno schema che riguarda le sostanze che diminuiscono quando lo Stress prende campo e vediamo che effetto specifici inducono questi cambiamenti nei dolori primari come cefalea e fibromialgia
a) Diminuisce, la serotonina che e una delle sostanze davvero importanti nel meccanismo della cefalea e della fibromialgia ma anche del sonno, che , in queste due patologie dolorose e sovente compromesso. E’ proprio il sonno che ci permette di osservare che, quando la macchina dello stress si mette in moto riesce a distruggere tanti equilibri come se vortice. In effetti la deprivazione di sonno, anche occasionale, si associa un deficit del sistema immunitario. Le alterazioni immunitari ci mettono sempre a confronto con liberazione di citochine che possono facilitare eventi vascolari fino all’ ictus legandosi a alterazioni dell’endotelio vasale. L’incremento in citochine, richiama una neo-sintesi cioe un incremento di nitrossido (NO) e tutto questo si correla anche a ridotta neuronogenesi, stanchezza apatia ed a esacerbazione de dolore. Stanchezza tante volte menzionata dai fibromialgici ma anche dai cefalalgici, soprattutto coloro che soffrono di forma emicranica.
b) Lo stress si genera e produce i medesimi effetti sia per eventi emozionali che riguardano la nostra mente/anima sia per eventi fisici come stanchezza/sforzo eccessivo che per eventi esterni per esempio a causa di un virus che ci aggredisce dall’ esterno e che non ha nulla a che fare col mondo delle emozioni. Parliamo, per fare un esempio del virus del Covid-19 o SARS-CoV-2 che cosi spesso ha avuto esordio con cefalea e dolori diffusi a tutto il corpo e che certo ha peggiorato l’andamento del dolore in pazienti che non avevano imboccato decisamente la via della risoluzione
Vediamo, a questo proposito che i fenomeni a cui ha dato luogo l’infezione da Covid-19 che ha toccato e tocca dei tasti “dolenti” per fibromialgici e cefalalgici. Ormai e cosa nota e divulgata da tutti i media che le citochine siano un prodotto anche delle infezioni virali: Innumerevoli volte infatti i media hanno parlato di tempesta di citochine in merito all’infezione da Covid-19. Infatti la stimolazione del sistema immunitario del paziente infettato da Covid-19 si connette a quantita molto larga citochine, sostanze che conducono a un danno dei tessuti di tipo infiammatorio. Quando vi sono tante citochine si determina anche una risposta dell’asse HPA (asse ipotalamo-ipofisi-surrene). Ne risulta una super-stimolazione di quest’asse che regola le nostre funzioni vitali di base, per esempio il sistema dei glicocorticoidi, che entrano in gioco nello stress o, per esprimersi piu correttamente, quando e richiesto di far fronte a sollecitazioni che richiedo risposte. Nella condizione infiammatoria da virus, cosi come nella condizione di stress per eventi emozionali, sebbene i due stimoli siano molto diversi, si raggiunge sempre lo stessa target, cioè l’incremento radicali liberi che implicano percezione di dolore (Antioxidants, 2020)
Alcuni tra questi radicali (i radicali dell’azoto -RNS) sono provati esser legati al dolore della cefalea e della fibromialgia primaria, altri lo sono meno (ROS) anche se non sono innocenti anche sotto il punto di vista del dolore legandosi al problema del dolore cronico
Nota: Lo stress induce di per se liberazione di radicali liberi soprattutto RNS, cioè la via del nitrossido (NO) e, in via indiretta lo stress impoverisce le nostre naturali difese contro i radicali liberi ad esempio il coenzima q10.
c) In caso di stress si ha vivacissimo aumento di cortisolo a causa dell’attivazione dell’ HPA. Il cortisolo, nostro cortisone naturale, induce effetti importantissimi sul microbiota intestinale oltre che, come noto sull’immunita e sul metabolismo glucidico, delle ossa , dei muscoli. La super-stimolazione dell’HPA risulta in gran parte nello “sgancio di bombe di cortisone” all’interno del nostro organismo e nell’attivazione massimale del sistema neurovegetativo autonomo il cui “comandante” e l’ ipotalamo, che e” il boss dell’HPA”, e gli effetti di tutto questo si possono riassume in questo schema
- Alterazione endocrine del metabolismo glucidico
- Alterazioni di ossa e muscoli
- Alterazioni cardiocircolatorie
- Alterazioni gastrointestinali
- Alterazioni immunitarie
- Alterazioni importanti del microbiota intestinale
d) Nel 1990 l nostro gruppo ha per primo messo in evidenza un incremento delle tachichine Sostanza SP (Sostanza P dove Pain vuol dire Dolore ) e CGRP (calcitonin Gene-related Peptide)
Si e poi visto che la Sostanza P ha un ruolo anche nello stress (Current Pharmaceuthical Design ,2009).
Nel 2000 si sapeva gia molto bene che la sostanza P veniva prodotta tanto nel cervello quanto nell’intestino. La sostanza P come tale venne isolate nel 1971 proprio dall’ipofisi che si e detto essere il “capo” della asse HPA che e lo strumento di risposta allo stress ed il “pacemaker” del sistema vegetativo autonomo che , in seguito a stress, viene perturbato nei suoi equilibri e funzionioni. La Sostanza P e il CGRP giocano un ruolo sia nel dolore nello stress e si esprimono a livello dell’ asse intestino-cervello (gut-brain axis) e qui si influenzano vicendevolmente. Oggi risulta corposo il numero di dati che prova che i livelli SP e CGRP cosi come di altre tachichinine possano essere ampiamente influenzati da manipolazione del microbiota intestinale. Per esempio, a seguito di disbiosi indotta da assunzione larga o eccessivo uso di antibiotici, l’organismo reagisce con una produzione incrementata di sostanza P (Proc Natl Acad Sci USA, 2008). Di per se la Sostanza P e stata dimostrata, in esperimenti farmacologici in vitro, aver attivita antimicrobiche contro Staphylococcus aureus, E. coli, E. faecalis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, C. albicans. Sostanze della categoria della SP hanno dimostrato anche un ‘attivita contro Lactobacillus acidophilu, che invece risulta protettivo. Il CGRP che e un’ altra tachichinina, consorella della Sostanza P, ed e presente a livello del tubo intestinale ha dimostrato capacita antimicrobiche oltre che essere un vasodilatatore e quindi proteggere contro la sofferenza da ischemia delle mucose. Il CGRP rivolge la sua attivita antimicrobica inficiando la crescita di E. coli, C. albicans and P. aeruginosa (J Neuroimmounlogy , 2008).
Il Microbiota – Cosa è e che fa nella cefalea e nella fibromialgia ?
I batteri i probiotici come il Lactobacillus sono popolazioni di batteri “Buoni” che insieme a batteri ad attività infettante, cioé potenzialmente “ Cattivi “, vanno, nell’insieme a costituire il microbiota. Chi è il microbiota? in sostanza si può dire che “è il nostro organo imprescindibile a cui non si era prestata attenzione”
Il corpo umano è abitato da un vasto numero di batteri, virus e altri organismi unicellulari. L’insieme di questi microrganismi che vivono in pacifica e equilibrata coesistenza con il loro ospite umano si chiama” microbiota” normale. Il microbiota dell’essere umano consiste di una massa veramente enorme, di non meno 1 kg e mezzo di peso e di non meno di 1014 cellule batteriche, numero che è dieci volte maggiore ai tipi di cellule che si dicono costituire un corpo umano adulto così come lo pensavamo fino ad ora. La composizione, la struttura genetica che si chiama “microbioma” e il ruolo dei batteri di questa comunità che è parte integrante di noi umani, che un nostro “organo” è stata estensivamente studiata solo in questi ultimi anni
Questo per ora non tanto menzionato microbiota e il corpo umano come sino ad ora ce l’eravamo immaginato possono parere “una strana coppia” che va a costituire una coppia inscindibile. Una coppia in cui ognuno ha la sua genetica ed i due elementi che si influenzano l’uno con l’altro
Il microbiota quindi non è un semplice “ospite” semplicemente ma è nostro vero compagno di vita e di sopravvivenza.
Focus sulla cefalea
Ci sono dati sempre più evidenti che connettono il microbiota e la cefalea. D’altra parte , visto che il un microbiota partecipa a tutti gli stati di stress e che tutti gli stati di stress influenzano ogni malattia, un reperto di questo tipo era da aspettarsi. Corre comunque l’obbligo sottolineare che è scientificamente di mostrato aver rilevanza nel settore cefalea e fibromialgia. Per quanto ci riguarda possiamo andare a specificare che nelle donne con cefalea cronica si evidenzia un drammatico decremento, si potrebbe parlare di batteri probioti . Si è evidenziata difatti una carenza critica di Lactobacillus (acidophilus, brevis, bulgaricus, casei, delbrunkii, fermenti, heleveties, paracasei, plantaruum, rahmnosum, breve, longum, Lactobacillusus spp. e di Bifidifobacterium (breve, longus, bifidobacterium spp). Queste popolazioni di probiotici in effetti vanno “in crisi” durante la condizioni di cefalea e fibromialgia, ma anche di stress prolungato ed in effetti il dolore è uno stress.
libro abstract 35° senza n abstract Congresso 2021 (sisc.it)
Focus sulla fibromialgia
Ci sono dati sempre crescenti che vanno a indicare come il microbiota intestinale (gut microbiota) possa giocare un ruolo anche nel dolore cronico e nella fibromialgia primaria. Quindi è ormai assodato che la composizione del microbiota intestinale è alterato nella fibromialgia A queste alterazioni è stato generalmente attribuita il senso di fatica, la dolorabilità diffusa ( Clin Exp Rheumatol 38-123 (1) 2020).
HPA e Cefalea – HPA e Fibromialgia
Anomalie dell’asse HPA debbono esser considerate in tutte le malattie- tante davvero- che possano esser peggiorate dallo stress (dalle malattie cardio-vascolari, alle patologie gastroenterologiche, alla cefalea e fibromialgia)
Questo, in parte riporta ad una visione olistica in termini medici (olos = intero , non fatto a pezzetti) delle malattie che veniva vista, a,, a livello di medicina ufficiale, come la peste negli anni ’80: E’ un approccio che si rivela invece molto poco fideistico, per nulla approssimativo e definitivamente complesso e di precisione perché deve tener conto di tante variabili scientificamente provate e valide. Garantisce il fatto che l’essere umano non sia visto come un assemblaggio di pezzi – un “gioco del lego” – ma che sia visto nella sua interezza, quindi come un essere complesso ed unico.
T1 –From nocebo effect to the hypothesis of nocebo comparison and psychometric tests as entry criteria in headache trials (researchgate.net) TY – BOOK AU – Nicolodi, M. AU – Torrini, A. PY – 2009/10/01
Da molto che si insiste su un ruolo almeno concomitante della disregolazione dell’ HPA nella fibromialgia. In effetti anche il cortisone endogeno, come quello assunto quale farmaco, ha effetti sull’intero organismo (Arthritis & Rheumatsim 37-11-1994). Quando si parla di disregolazioni dell’HPA si sottintende stress e, quasi inevitabilmente si colpevolizza il paziente di non sapere gestire lo stress. Dobbiamo invece accettare definitivamente che lo stress è anche da eventi esterni come una malattia virale e lì non c’è da prenderla bene o male: Si prende e basta e si cerca di curarsi, potendo. Lo stress , comunque si sia originato, crea una cascata di eventi che vedono come effetto d’estremi rilievo l’anomala funzione dell ‘HPA
Gli eventi che si originano sono eventi neuroendocrini, cioè situazioni che si legano a difetti o eccessi di sostanze capaci di determinare i ritmi biologici oppure capaci di interferire sulla qualità/quantità della massa ossea e muscolare correlandosi ad affaticabilità. Contemporaneamente si evidenzia deficitaria sintesi di sostanze che partecipano alla protezione contro il segnale dolore ed al mantenimento del senso di benessere, del sonno rigeneratore E’ stato dimostrato che gran parte delle sostanze che naturalmente proteggono da gran parte degli effetti a cascata dello stress sono già congenitamente scarse nel cefalalgico e nel fibromialgico
- Scarso livello di serotonina
- Scarsi enzimi della metilazione
- Predisposizione alla iperproduzione di radicali liberi, in particolare, in queste patologie dolorose si è evidenziato la concomitanza di incremento dei radicali RNS con i momenti di più severo dolore sebbene anche i radicali liberi dell’ossigeno (ROS) , siano stati definiti tra i protagonisti della cronicizzazione del dolore.
Risulta quindi comprensibile come una super-sollecitazione e sbilanciamento d’equilibri (stress) che per “Paolo” che non è cefalalgico, non è predisposto in via eredo-genetica né a cefalea né a fibromialgia sia una cosa molto più facile da superare in confronto a “Rita” che invece è cefalalgica, è figlia di un cefalalgico e nipote una fibromialgica, in altre parole è geneticamente molto povera in confronto a Paolo e quindi molto più predisposta a conseguenze più severe.
La Terapia dello del Dolore e dello Stress attraverso la Manipolazione dell’Asse HPA a Mezzo del Microbiota Intestinale
In sintesi, l’ HPA può esser definita come la struttura neurologica che comanda le nostre funzioni vitali dopo aver raccolto tutte le informazioni dal mondo sia esterno, sia delle emozioni, dei nostri pensieri. La risposta che mettiamo in atto non coinvolge solo la mente ma tutto quello che siamo; difatti percepiamo lo stress e le sensazioni che accompagnano il dolore non solo come “stato d’animo” , ma anche e talvolta solamente come cuore che batte veloce, come respiro più rapido, come sensazione di mancanza di respiro, come senso di caldo o di gelo, come sensazioni di dolore/disturbo gastroenteriche, come dolorabilità diffusa, come stanchezza estrema, come dolenzia, al contrario forza insospettabile quasi violenta. In effetti stiamo scegliendo se scendere in battaglia contro uno stimolo o scappare via, far finta di nulla
Di certo, dentro di noi corpo e anima, c’è una battaglia grandissima e un grande partecipante, capace di influenzare l’attività dell’ HPA , organo di regia nello stress è il microbiota intestinale
Quindi un modo per avvicinarsi all’HPA, senza perturbare ulteriormente un equilibrio già messo in discussione, sembra esser rappresentato dall’appellarsi a questo nostro organo, diverso per ognuno di noi di nome microbiota
- La manipolazione del microbiota intestinale non pare difficile, né cruenta da operare. Ma deve esser precisa, non fatta a caso
Per esempio , sono ormai dati acquisiti da esperimenti controllati quelli che indicano come Lactobacillus acidophilus può ridurre il dolore viscerale , secondo un effetto che è mediato dai cannabinoidi endogeni a livello intestinale (Gut. 2006, Nat Med. 2007)
Ed ancora. esperimenti hanno provato che un probiotico, il Lactobacillus rhamnosus riesce a controllare la eccitabilità dei neuroni che trasmettono il segnale dolore durante la distensione gastrica (Aliment Pharmacol Ther. 2011)
Si sa anche che i livelli SP e CGRP possono essere influenzati da manipolaziona sul del microbiota intestinale (J Neuroimmounlogy , 2008)
- Prima di intraprendere la manipolazione del microbiota che si fa sia andando a implementare la popolazione dei batteri probiotici, sia con la dieta , scegliendo le sostanze prebiotiche più opportune alla corretta proliferazione dei vari ed equilibrati tipi di batteri, sia con supporto diretto sono necessari e indispensabili ottimi esami diagnostici che poi vanno valutati caso per caso e correlati alla storia, all’eredofamiliarità del paziente. Questo per stabilire adeguati provvedimenti senza nessuna approssimazione e senza affidarsi al caso , cosa che potrebbe condurre ad esiti contrari al desiderato. Si può in questo modo agire senza interventi pesantemente chimici o invasivi. Questo approccio , infatti non ha caratteristiche di “aggressività terapeutica” . Ma proprio perché non si tratta di terapia aggressiva in genere richiede tempo non breve/brevissimo e notevole rigore per indurre risultati apprezzabili
Che esami si possono fare per conoscere l’alterazione dell’HPA e quali esami si possono eseguire per conoscere quali sostanze e sistemi sono andate in situazione di criticità per stress ?
*Diversi studi, anche con grande numerosità ora concludono che i parametri standard, come il dosaggio del cortisolo purtroppo sembrano essere indici non affidabili (Endocr Rev. ,2008).
*Si potrebbe rispondere che una buona misura potrebbe essere il livello del Nitrossido (NO) che viene prodotto in condizione di stress. E l’incremento di Nitrossido (NO) l’abbiamo in tante occasioni rilevato specie durante le esacerbazioni dell’emicrania e della fibromialgia.
Si è anche visto come i livelli di Nitrossido (NO) siano più alti negli emicranici e nei fibromialgici che non nei soggetti esenti da ogni dolore.
(PDF) Planet pain: focus on chronic migraine (researchgate.net)
reference — Nicolodi M, Volpe AR, Porcelli G,. Sicuteri R, Curradi C, Sicuteri F (1994). Coupling between nitric oxide level.
*Si può utilizzare un’ analisi spettrofotometrica del DNA intestinale così come una valutazione della condizione di stress ossidativo.
In sintesi, per aver un’ idea strutturata e direzionare un controllo terapeutico sembra affidabile utilizzare anche molti degli gli esami medici di nuova generazione.