Le caratteristiche, le cause, le terapie
Il Nome: Cefalea a grappolo. Altri nomi: Cefalea di Horton, Cluster headache. Quest’ultima denominazione rappresenta la traduzione letterale in lingua inglese di cefalea a grappolo. Perché questo nome? Il termine grappolo si riferisce al fatto che gli attacchi, le crisi dolorose, si riuniscono
strettamente in periodo detto periodo attivo che va poi incontro a spontanea remissione per alcuni mesi. Remissione che ha spontaneamente luogo nella forma episodica, forma che è fortunatamente più frequente della forma cronica. Peraltro la forma cronica o subcronica, dove non c’è remissione, o ha remissione rarissima è in aumento. La cefalea a grappolo è patologia che colpisce circa lo 0,1% della popolazione, non certo sempre con la medesima violenza che può arrivare anche ad acmi elevatissimi. Sono colpiti più gli uomini delle donne, secondo una proporzione che varia da 7:1 a 4:1. Vi è però da dire che, purtroppo, le donne stanno
recuperando terreno.
Il Dolore: Si presenta come accesso doloroso cefalico unilaterale di estrema severità e breve durata. Benché unilaterale il dolore può passare al lato opposto nel grappolo successivo, è raro, ma possibile. Raro ma possibile che si verifichi l’alternanza di lato durante il medesimo grappolo, cioè durante il medesimo periodo attivo.
La Durata della singola crisi:
Può variare dai 15 ai 180 minuti , talvolta qualcosa di più. E’ bene però orientativamente fondarsi
sul fatto che nella gran parte dei casi la durata è 20 minuti circa. L’insorgenza e il
declino dell’attacco doloroso sono molto rapidi, repentini.
LaLocalizzazione del dolore:
L’epicentro è in generale l’area dell’ orbita, l’occhio. Vi possono esser irradiazioni all’arcata dentaria.
La Scansione Temporale: “Hemicrania horologica” fu il primo nome attribuito, nel ‘700, in Svizzera a questa patologia dolorosa, poiché sua peculiare caratteristica è il manifestarsi a orari fissi, come fosse puntato l’allarme di una sveglia. Questa caratteristica diventa sempre più definita con l’andare degli anni.
Il Grappolo: I periodi attivi vengono denominati Grappolo. Durante ogni grappolo gli attacchi si presentano nel numero di uno o più al giorno, ad orari fissi della giornata.
Vengono considerate episodiche tutte quelle forme che mostrano un mese almeno di completa remissione spontanea dopo un ciclo attivo che può variare da 7 a 365 giorni. Da qui si comprende come possa esser diverso l’impatto doloroso a seconda dei casi. Vi è grande sensibilità all’alcool anche in scarsissima quantità, durante il periodo attivo.
Nota e Caratteristica Fondamentale: Questa é una malattia caratterizzata in modo eclatante da bioritmi e cicli E’ la patologia più caratterizzata da alterazioni cronobiologiche che si possa immaginare.
I ritmi circadiani – quelli che si notano durante il giorno, sono generati da meccanismi endocellulari in varie aree, le più importanti sono localizzate nel sistema nervoso centrale. Il substrato molecolare per cui le cellule inducono tale ritmicità è legato a fattori genetici, ma è influenzato da fattori come la luce/luminosità ambientale, il cibo, l’attività metabolica
La Cefalea a Grappolo Cronica: Così vien definita la forma che scorre quotidiana senza alcun periodo di remissione, quindi è la forma che perde la scansione temporale stagionale, ma non quella circadiana: giornaliera per cui viene di norma o ore fisse nel giorno e nella notte.
Altre Caratteristiche della Cefalea a Grappolo
-La cefalea a grappolo interviene nella grande maggioranza dei casi in età matura. Colpisce i maschi più che le femmine. Di regola salta la generazione immediatamente successiva. -C’è una ricerca del fumo, della nicotina. Sebbene ogni affermazione possa esser degna di discussione ci soffermeremo sul risvolto positivo di questa annotazione.
Poiché da qui prendono le mosse per la l’utilizzo di principi che utilizzano l’attività del sistema colinergico. Difatti è noto che la nicotina
appunto “aggancia” delle aree, dei recettori de sistema che funziona ad acetilcolina, detto sistema colinergico. Questo sta ad indicarci “un punto fragile”, “un tallone d’Achille” del sistema nervoso dei soggetti con cefalea a grappolo Questa fragilità fa si che proteggere la produzione dell’acetilcolina naturalmente prodotta si rivela in genere un buon affare per la salute del paziente con cefalea a grappolo
Le Forme Croniche e Refrattarie di Cefalea a Grappolo
Dal Ruolo del Tandem Serotonina-Acetilcolina a quello dell’ Ipotalamo – Le Terapie che ne Derivano
1.Il Ruolo del Sistema ad Acetilcolina
E’ ormai accettato che l’organismo possiede meccanismi detti d’analgesia che inibiscono o
modulano la trasmissione del dolore. Il primo sistema individuato nel campo delle cefalee è stato il sistema
serotonergico. Ed il primo a studiarlo è stato Federigo Sicuteri, a comiciare dal 1950-1960 , a Firenze.
Si è dimostrata poi una connessione tra sistema serotonergico e sistema colinergico. Sistema,
quest’ultimo, che è stato dimostrato aver grande importanza in tutti i mammiferi, incluso l’uomo. Usando Sumatriptan, il farmaco d’elezione per gli attacchi di cefalea a grappolo, si è potuto vedere
che questa sostanza è in grado di attivare le vie colinergiche a livello dell’ipotalamo dell’animale da
esperimento. Il suggerimento era quindi di agire sui sistemi colinergici, a loro volta target finale del
Sumatriptan. Peraltro il focus si poneva anche sull’ipotalamo. Il Sumatriptan resta ad oggi il farmaco principe nel controllo della singola crisi di cefalea a grappolo
The central cholinergic system has a role in the … – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov › …
di Ghelardini, Bartolini, Nicolodi · 1996 · Citato da 34 — The antinociceptive effect of the antimigraine drug sumatriptan was
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov › …
di M Nicolodi · 2002 · Citato da 41 — The antinociceptive activity of donepezil, a novel cholinesterase inhibitor, was investigated in the m
Pharmacological and Non-Pharmacological Migraine Treatment
https://journals.sagepub.com › j.1468-2982.2001.00025.x
Donepezil oral administration acutely relieves long lasting menstrual migraine attacks. M. Nicolodi & F. Sicuteri. Interuniversity Headache Centre
2. Il Ruolo dell’Ipotalamo e della Modulazione Ipotalamica, il coinvolgimento delle Tachichinine nei Fenomeni Autonomici e Legati al Dolore
Dati di laboratorio pertinenti la cefalea a grappolo hanno focalizzato l’attenzione su alterazioni del ritmo
cronobiologico di alcuni ormoni prodotti a livello ipotalamico.
E’ un fatto che i sistemi serotonergico ed oppioidergico modulano l’asse ipotalamo-pitutario-gonadico, che il grigio periacqueduttale che è cruciale nell’analgesia, riceve molte fibre dall’ipotalamo. Peraltro l’ipotalamo è uno tra i più importanti pace-maker biologici capace quindi di dettare ritmi al nostro corpo e la cefalea a grappolo è contrassegnata da ritmi che abbiamo visti ben segnalati tanto da meritarle fino 700, prima che esistesse qualsiasi classificazione, il nome di “hemicrania horologica
. L’ipotalamo é anche il leader del sistema vegetativo ed abbiamo visto che vi sono segni di importanti di attivazione del sistema vegetativo autonomo nel corteo sintomatologico della cefalea a grappolo. I sintomi si presentano solo da una parte della faccia, cioè dalla parte dove si percepisce il dolore e sono:
1. Iperemia congiuntivale 2. Lacrimazione 3. Naso chiuso 4. Naso che cola 5. Sudore del viso 6. Pupilla miotica, cioè più piccola del normale / Ptosi/edema palpebrale
I trasmettitori implicati non sono solo l’ adrenalina e l ‘acetilcolina, come ipotizzato per il Sistema Nervoso Autonomo fino agli anni 1960-70 ma anche i trasmettitori denominati NANC , cioè non adrenergici-non colinergici; per esempio sono attive e partecipano alla genesi di questi fenomeni le tachichinine come SP , CGRP, VIP etc
L’indicazione che derivava globalmente dai dati scientifici e d’osservazione clinica era quindi di agire sull’ipotalamo in maniera da modularne le risposte, in via
farmacologica in modo però da non incappare in effetti avversi sia immediati sia a medio che a lungo termine.
L’ Ipotalamo: Importanza nella Cefalea a Grappolo Episodica e dell’Età Adulta – Importanza anche di Altre Aree Cerebrali nella Cefalea a Grappolo Refrattaria Cronica Giovanile
L’ipotalamo appare quale struttura di fondamentale rilievo nel meccanismo della cefalea a grappolo. Pertanto quindi diversa dalle forme emicraniche che vedono un ruolo preponderante dell’area molto più ampia rappresentata dal tronco encefalico (brain-stem). L’accordo su questo livello di meccanismo è di notevole spessore. Tutte le notazioni circa il meccanismo d’origine son strettamente correlate alle linee terapeutiche che ne derivano e son connesse ai risultati degli studi di farmacologia clinica attuati con principi atti ad intervenire appunto a livello ipotalamico
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov › …
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di M Nicolodi · 1993 · Citato da 38
Hypothalamic modulation of nociception and reproduction in …and reproduction in cluster headache -I- Therapeutic trials of leuprolide. Cephalalgia,
Le immagini che ci mettono in grado di vedere come funziona il nostro sistema nervoso centrale hanno evidenziato un ‘attivazione dell’ipotalamo durante la fase del singolo attacco che interviene durante la fase attiva della cefalea a grappolo in soggetti adulti con sintomi autonomici- vegetativi chiari. Come sempre in settore scientifico se si trova un dato si deve integrarlo con dati di ricerca ulteriori che possano spiegarci almeno in buona parte perché alcuni pazienti risultino refrattari alle terapie, cioè perché siano diversi. In altre parole si va a cercare a in che cosa “i diversi” d siano devianti riguardo al meccanismo d’origine che evidentemente non è assolutamente e totalmente rispettato. E’ ovvio infatti ed accade che gli esseri umani non sempre siano tutti uguale a una teoria ma come per taluni si debba contemplare una deviazione. Perché se la Diagnosi è eguale la malattia sovente è Diseguale. In effetti, questa deviazione dalla regola l’abbiamo vista in soggetti giovani con cefalea a grappolo cronica refrattaria a qualsiasi terapia convenzionale. Ebbene in questi soggetti non erano le strutture ipotalamiche ad esser interessate , ma aree vicine , le ipotalamiche e anche parte delle temporali . La tecnica era la stessa : la PET. Va anche detto che questi oltre che esser molto giovani , quando erano bambini, avevano avuto emicrania, cosa che non accade certo in tutti i soggetti con cefalea a grappolo. Per dir il vero, anche loro nelle prime 2 visite avevano negato di aver mai avuto emicrania; erano state le mamme, i nonni a ricordarlo e solo dopo alcuni mesi che avevamo fatta la nostra domanda di routine. La dimenticanza forse era normale perché ad attacchi sporadici o non disabilitanti di emicrania in genere nessuno dà peso e quindi l’emicrania finisce derubricata nel nulla.
“Derubricare è un errore formidabile. E’ un errore dimenticare tutte le stratificazioni della propria storia perché il medico non saprà chi ha di fronte . Questo dà luogo ad omologazione che è opposta all’identificazione esatta del caso o meglio del paziente che non sarà mai , allora , al centro della cura.
Invece ogni paziente ha la sua storia, le sue caratteristiche cliniche e le sue caratteristiche a livello immaginografico (citoarchitettonico): siamo proprio fatti diversamente l’uno dall’altro, il che significa per esempio , in termini terapeutici spicci, che la cannabis , che normalmente non è per niente una terapia adatta alla cefalea a grappolo può avere qualche utilità in chi ha una storia di emicrania”
Per commentare l’argomento del meccanismo della cefalea a grappolo che mette in risalto come si abbiamo 2 risultati diversi dati da una stessa macchina, dallo stesso tipo di macchina/sistema PET che quindi non pecca di simpatie e che ha rilevato meccanismi diversi in due condizioni apparentemente uguali (stessa diagnosi), ci permettiamo di riflettere e diciamo se la malattia “appare” la stessa ad essere diversi sono i pazienti sia per età sia per storia. I casi sono diversi: nel nostro caso si andava a vedere cosa accadeva a soggetti giovanissimi che erano entrati in cronicità con estrema rapidità cioè in meno di 12 mesi, inoltre , questi ragazzi non avevano tutti i sintomi di accompagnamento, ma solo alcuni dei segni. Nel caso degli studi precedenti i colleghi si riferiscono ad adulti con segni autonomici caratteristici. Quindi caratterizzati da tutte , esattamente tutte quelle caratteristiche di pattern autonomico (NANC o acetilcolina-adrenalina) che sono tipiche e che, di per sé si originano per un’attivazione dell’ipotalamo che il nostro pacemaker biologico e regola le nostre manifestazioni viscerali e vegetative. Forse , a questo punto, in un ragazzo che è stato un emicranico e che non ha tutti i segni parlanti d’attivazione del sistema autonomico è logico trovarsi in un modo diverso, in mondo doloroso retto anche da aree più ampie e con a un ipotalamo “zitto” per assenza di quei fenomeni autonomici che lo riconoscono come struttura ”genitore”
A May · 2000 ·, Arne May et al Nat Rev Dis Primers 2018
PJ Goadsby · Neurology 1999 ·
https://thejournalofheadacheandpain.biomedcentral.com
di M Nicolodi · J Headache and Pain 2015 · Neuro-imaging and history of cases of refractory chronic cluster headache in young patients: a hint for reflections
Focus sui sintomi non dolorosi detti autonomici
Questi sintomi sono sempre ipsilaterali al dolore e consistono in: ptosi della palpebra, costrizioni della pupilla, arrossamento congiuntivale, lacrimazione, rinorrea, meno comune il sudore facciale sempre
localizzato, come gli altri segni, a livello di quella metà della faccia che è interessata dal dolore. Vi
son casi non frequentissimi, in cui tali fenomeni sono poco evidenti . Come si generano questi fenomeni detti autonomici?
Si diceva innanzi che l’ipotalamo, salvo che non altre zone aggiuntive sono importanti nel dare origine agli attacchi di cefalea a grappolo. L’ipotalamo è la struttura che gestisce il sistema nervoso autonomo. Quindi è in grado di modificare la temperatura corporea, le funzioni del sistema endocrino, la motilità/funzionalità di visceri e ghiandole. Tra queste le ghiandole lacrimali. L’azione avviene attraverso i mediatori di azione che si chiamano noradrenalina ed acetilcolina. Però e ormai e da diversi decenni riconosciuto il ruolo dominante dell’innervazione non adrenergica /non colinergica proprio in questi fenomeni.
Questo tipo alternativo di attivazione è sostenuta dalle tachichinine : Sostanza P, CGRP, VIP, frequentemente presenti insieme . Sono collocate in piccoli neuroni deputati a percepire il segnale sensitivo doloroso. Questi neuroni trasmettono tanto verso le aree centrale, verso cervello, quanto verso la periferia: mucose, ghiandole e così via. In queste ultime aree danno luogo a quella che si chiama infiammazione sterile che è come uno specchio periferico della severità dei messaggi “dolore” che si si stanno trasmettendo verso le aree centrale del nostro cervello . Si forma un trasudato che si può evidenziare quindi come gonfiore, anche come versamento dalle pareti dei capillari la cui parete risulta sfiancata , lacrimazione e così via. Questo fenomeno è molto evidente nella cefalea a grappolo ma non è così specifico perché occhi lustri, gonfi, e occhiaie si vedono anche nell’emicrania quando l’attacco è molto severo. Ed è logico appunto perché questi fenomeni rispecchiano la severità del messaggio “dolore – dolore” che viene trasmesso verso le aree centrali del sistema nervoso e verso la coscienza
Qual’ è invece il segno autonomico più specifico della cefalea a grappolo? Un segno specifico é sempre, invariabilmente presente nell’ attacco di cefalea a grappolo a livello della pupilla. Infatti La pupilla ipsilaterale all’attacco diventa piccola, molto più piccola dell’altra. In questo modo il paziente in crisi dolorosa di cefalea a grappolo ha una pupilla visibilmente pgrande e una chiaramente più piccola. Questa situazione si chiama anisocoria e vuol dire appunto avere le pupille differenti l’una dall’altra: una è un puntino , l’altra è normale
La Pupilla e l’Eredo-Genetica
L’anisocoria può essere svelata instillando specifici colliri.
L’ anisocoria , così smascherata, è un tratto genetico ereditabile dai figli anche se questi non ereditano la cefalea a grappolo. E’ questo un tratto genetico che si può mettere in evidenza utilizzando colliri, come quello che stimola le vie adrenergiche e che evidenzia il fenomeno dell’anisocoria nei discendenti dei pazienti con cefalea a grappolo anche quando questi non sono sintomatici, dunque su questa base si può seguire la trasmissione genetica.
Peraltro i figli potranno avere l’emicrania, ma è improbabile abbiano la cefalea a grappolo salvo che non l’avesse avuta altro ascendete oltre al genitore.
Anche nel caso della pupilla che si fa piccola piccola durante l’attacco di cefalea a grappolo (miosi) la regia del fenomeno sembra essere delle tachichinine e in modo particolare della sostanza P. Infatti con un collirio che ora non è più in commercio ma lo è stato per tanti anni in Italia e si usava per la cura del glaucoma , lo ioduro di ecotiofato che si era dimostrato attivissimo sulle vie a sostanza P (prototipo delle Tachichinine) induceva miosi ,ma la sua azione era specificatamente più evidente nella pupilla dell’occhio della parte colpita che diventava piccolissima, quasi una capocchia di spillo: c’era una reattività massima
Fanciullacci M, Pietrini U, Nicolodi M, Geppetti P, Rizzo S, Sicuteri F. Substance P in the Human Iris: Possible Involvement in Echothiophate-Induced Miosis in Cluster Headache, 1986
Fanciullacci M, Nicolodi M, Pietrini U, Geppetti P, Rizzo S, Sicuteri F. Miotic effect of echothiophate iodide in humans: Possible role of iris Substance P. Substance P in the Human Iris: Possible Involvement in Echothiophate-Induced Miosis in Cluster Headache
CONOSCERE I MECCANISMI PER ARRIVARE A TERAPIE VALIDE
Nella cefalea a grappolo vediamo che:
*1 si evidenzia che l’ipotalamo è un’area di regia soprattutto per la forme di cefalea a grappolo episodiche che sono di per se un esempio di cronobiologia: si presentano in precisi periodi dell’anno e specialmente in primavera ed autunno, hanno un ritmo all’interno della giornata. Difatti si è raccontato che la prima volta che questo tipo di cefalea fu descritta venne chiamata hemicrania (mezza testa – difatti in genere la cefalea a grappolo e monolaterale , rara la forma bilaterale) horologica perché i compaesani del sofferente rimettevano l’ora del proprio orologio, non sul rintocco della torre campanaria, ma sui lamenti del malcapitato
Se poi la cefalea a grappolo “salta” un anno o un periodo – i capricci li fanno tutte le malattie- è capace di “far pagare gli interessi” per “le rate scadute e non contribuite”.
L’ipotalamo è il pacemaker delle nostre funzioni vitali e se questa struttura ad essere “sregolata” allora l’intenzione terapeutica sarà quella di “dargli una regolata. In modo soft, ma costoso, con effetti avversi contrastabili sin dall’origine o in modo molto meno soft e egualmente dispendioso e con possibili effetti avversi non reversibili in alcuni soggetti. Si può dire che pur essendo stato individuato il meccanismo manca però un farmaco abbastanza accessibile anche dal punto di vista economico
* 2 Consideriamo poi dato che posso correlare variabili diverse la cronicità, l’attivazione di zone diverse rispetto all’ipotalamo, la presenza di emicrania in anamnesi . Il fatto dette variabili si connettono in genere ai giovani, ai giovani cronici, alle donne, che in numero accresciuto non vertiginoso, negli anni stanno ammalandosi di cefalea a grappolo che prima era considerata una patologia solo ed unicamente del sesso maschile, notiamo allora il sesnso di terapie con alcuni SNRI (agiscono sulla serotonina e noradrenalina), con alcuni agenti sui meccanismi dopaminergici: quindi delle terapie “di ponte” con l’emicrania. C’ è da notare una cosa interessante a questo proposito e la cosa concerne il farmaco forse più antico utilizzato nella cefalea a grappolo : il litio. Ecco il litio è implicato nei meccanismi della serotonina e non in termini generici o in aree generiche ma proprio in quelle aree che sembrano poter esser d’interesse: quelle che abbiamo visto interessate nelle nostre indagini PET nei giovani con cefalea a grappolo cronica : ippocampo ed are temporali profonde.
* 3 Torniamo un momento a quello che abbiamo visto essere “il vizio “ di molti sofferenti di cefalea a grappolo : L’abuso di fumo di tabacco. Si è detto che forse questo potrebbe anche peggiorare le sorti della forma episodica, resta il fatto che nella cefalea a grappolo è sovente evidente la ricerca di stimolanti colinergici. Alcuni ricercatori hanno dimostrato che il fumo, in cronico , corrompa i meccanismi di “reward” – in inglese sta a indicare: di piacere/ricompensa, e questo renderebbe complessa la speculazione in termini emotivi. Dal punto di vista farmacologico invece è cosa semplice perché acetilcolina e dopamina si bilanciano sempre e , detto in maniera estremamente sintetica e usando termini emotivi: “se il fumo rappresenta l’acetilcolina e il piacere si chiama dopamina quando il fumo diventa cronico il piacere se ne va e non resta che la noia” . Quindi si deve dire che la cefalea a grappolo può esser migliorata dal proteggere dal degrado l’acetilcolina fisiologicamente prodotta a livello del nostro cervello.
* 4 I fenomeni non dolorosi , che sono detti autonomici, se da una parte si correlano all’ attività della parte più ancestrale – e meno controllabile – del nostro sistema nervoso, dall’altra si sono dimostrati essere determinati, almeno in parte da quegli stessi neuroni che sono implicati nella prima parte della trasmissione del dolore lungo le vie sensitive. Questi neuroni , piccoli neuroni di primo ordine , si direbbe “di prima frontiera”, hanno la possibilità di mandare segnale sia verso le strutture più alte e quindi verso il cervello, verso quello che noi identifichiamo come la nostra coscienza o come apparato d’integrazione/decodificazione degli stimoli , sia verso la periferia e questo vuol dire verso la pelle, le mucose , le ghiandole quasi a creare una reazione periferica che segnali il guasto in corso. Da questa reazione arcaica , sostenuta da tachichine come la Sostanza P , il CGRP e il VIP, dipendono quei fenomeni si sofferma spesso l’attenzione dei pazienti : aree intorno ai vasi edematose , occhi gonfi , lacrimazione, questi sono fenomeni che sono un allarme ma non il problema in sé. Cosa ci insegnano però questi segni? Che ci sono delle sostanze che , se inibite – bloccate potrebbero alleviare il dolore. Se si bloccassero la tachichinine si allevierebbe forse il dolore. Che altra prova a parte questa abbiamo? Che altra prova che sostenga che la modulazione negativa delle possa agire sul versante dolorose si ha ? Il nostro gruppo ha visto che durante l’ attacco spontaneo, ma non in quello evocato, si ha un incremento di queste tachichinine. Aumenta la Sostanza P, Il CGRP e Il VIP. La prima proposta terapeutica cornata da successo , casomai non di semplicissima applicazione, vide protagoniste sostanze assolutamente naturali in grado di impoverire i neuroni che liberano le tachichinine
Substance P theory: a unique focus on the painful … – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov › …
di F Sicuteri · 1990 · Citato da 59 — These studies of cluster headache (CH) focus on two key
*5 Recentemente si parla dell’ utilizzo degli anticorpi contro il CGRP, una delle tachichine che si vedono aumentare durante la crisi dolorosa di cefalea a grappolo spontanea. La parte buona di questo tipo d’approccio farmacologico è quindi subito palese: si può usare in soggetti con problemi di ipertensione , di vasculopatie, cosa non infrequente nei maschi con cefalea a grappolo che spesso frequentano i medici specialisti raggiunta la mezza età quando tali problemi iniziano ad essere un serio ostacolo per esempio all’uso dei triptani, farmaco solo sintomatico ma di certo da non attribuire in tali condizioni patologiche parimenti ad altre situazioni che invece si presentano nelle donne in età diverse.
Sensory neuropeptides (substance P, calcitonin gene-related peptide) their pattern in migraine and cluster headache – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov › …
di M Nicolodi · 1990 · Citato da 83 —
Nostril capsaicin application as a model of trigeminal primary …
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov › …
di M Nicolodi · 1994 · Citato da 13
Beneficial effect of capsaicin application to the nasal mucosa …
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov › …
di F Sicuteri · 1989 · Citato da 113 — Capsaicin application to
La differenziazione delle terapie deve avvenire secondo l’adagio: ogni dolore ha il suo analgesico (Wolf CJ 1972) ma anche ogni paziente, che possiede e un corpo intero e indivisibile deve avere il suo analgesico e la sua, adeguata, terapia.