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il CGRP, le Tachichinine

Approcci Terapeutici importanti con principi naturali

 

La storia della ricerca concernente CGRP e Sostanza P comincia da qui, da questo lavoro che è stato premiato da giuria internazionale e presentato al Congresso Mondiale di Sidney- Australia, negli anni 90:

Sensory Neuropeptides (Substance P, Calcitonin Gene … cep.sagepub.com/content/10/1/39.refs - Traduci questa pagina Maria Nicolodi1⇓ and; Elena Bianco Del1 … Simultaneous release of severaltachykinins and calcitonin gene-related peptide from rat spinal cord slices.

The Association between Calcitonin Gene-Related Peptide … https://www.researchgate.net/…/7972106_The_Ass… - Traduci questa pagina

… substances eg. tachykinins, calcitonin generelated peptide and vasoactive intestinal peptide …. Peptide) and Vasoactive Intestinal Polypeptide in human Saliva: Their Pattern in Migraine and Cluster Headache · Maria Nicolodi, E Del Bianco,  …

Dati  fondamentali

Già da molti anni abbiamo evidenziato il ruolo delle tachichinine , vale a dire CGRP,  Sostanza P, VIP. Le tachichinine  sono rappresentanti della larga famiglia dei neuro peptidi.

Il nome tachichinine  deriva dal fatto che dimostrano grande velocità nel determinare movimenti  del tubo gastroenterico e i vasi sanguigni. I recettori però non sono specifici  a ciascuna tachichinina che abbiamo menzionato, solo si può asserire che i recettori possono avere maggiore o minore  capacità di legare maggiormente SP piuttosto che CGRP o viceversa.

Attraverso l’uso di specifiche tecniche di laboratorio è stato stabilito che CGRP e SP – Abbreviazione  per Sostanza P, sono immagazzinati assieme in larghe vescichette in tutta la cellula nervosa, dal corpo alle ultime propaggini, dette assoni. Questo essere  insieme immagazzinate è sempre stato ritenuto indicativo di  un  simultaneo rilascio, da parte dei neuroni sia di CGRP che di sostanza P.  Questo pare esser confermato dai nostri lavori che evidenziavano un innalzamento di CGRP , Sostanza P e VIP – Vasointestinal polypeptide in concomitanza dell’attacco di emicrania e di cefalea a grappolo.

Fuori attacco i valori di queste tachichinine CGRP, SP e Vasointestinal polypeptide erano invece molto simili ai livelli misurabili nei soggetti di controllo, in altre parole , da chi di cefala non aveva mai avuto il minimo attacco. Fu definito quindi un aumento di CGRP, SP e VIP che caratterizzava l’attacco di emicrania come quello di cefalea a grappolo.

In effetti, sin a questo punto del discorso, si potrebbe avere la sensazione che  CGRP e sostanza P potessero provocare dolore e cefalea, ad ogni modo,  possano svolgere un ruolo di supporto, pertanto abbiamo stimato i risultati della ricerca del nostro gruppo come decisamente importanti.

Limitazioni su cui abbiamo riflettuto prima di stender terapia

In quel periodo, poiché non solo neurologi, ma anche internisti, ci siamo interessati anche di reperfusion injury, fenomeno che segue alle ischemie cardiache e cerebrale, vedendo che, ad esempio, il CGRP aveva un ruolo protettivo. Questo è stato confermato dallle seguenti pubblicazioni

Calcitonin gene-related peptide prevents blood-brain barrier injury and brain edema induced by focal cerebral ischemia reperfusion.

In cui si chiariva  che la somministrazione di CGRP riduceva molto le lesioni cerebrali che intervenivano immediatamente nella fase post-ischemica, suggerendo pertanto la somministrazione di CGRP come trattamento degli ictus cerebrali.

Pubblicato su Pharmazie 2010 e  Regulatory Peptides nel 2011

Pharmazie. 2010 Apr;65(4):274-8.

The effects of calcitonin gene-related peptide on bFGF and AQP4 expression after focal cerebral ischemia reperfusion in rats.

Cai H1Xu XLiu ZWang QFeng GLi YXu CLiu G, Li Regul  Pept. 2011 Nov 10;171(1-3):19-25.

Calcitonin gene-related peptide prevents blood-brain barrier injury and brain edema induced by focal cerebral ischemia reperfusion.

Liu Z1Liu QCai HXu CLiu GLi Z.

Author information

Uscì, peraltro, anche un  lavoro su Hypertension:

Nerve growth factor enhances calcitonin gene-related peptide expression in the spontaneously hypertensive rat.

Supowit SC1Zhao HDiPette DJ.

Hypertension. 2001 Feb;37(2 Pt 2):728-32.

In questa pubblicazione si concludeva che sia antagonisti dei recettori del  CGRP, CGRP(8-37.), sia l’NGF, inducessero abbattimento della pressione.

 

Questi articoli scientifici ci decisero a non affrontare il problema azzerando l’attività di CGRP 0/E Sostanza P in parte o completamente e per lungo tempo. Ci parve, in effetti, che questo approccio potesse, nel tempo, creare problemi su altri versanti.

Già da alcuni anni, si parlava di capsaicina quale principio pungente, presente in natura che, in dosi e con somministrazioni adeguate, era stata dimostrata capace di indurre temporanea deplezione di CGRP e SP.

Calcitonin gene-related peptide (CGRP) in capsaicin-sensitive substance P-immunoreactive sensory neurons in animals and man: Distribution and release by capsaicin Pubblicato su Reg PeptidesVolume 8, Issue 2, March–April 1987, Pages 399–410

The presence of calcitonin-gene related peptide (CGRP)-like immunoreactivity (-LI) in sensory neurons was established by immunohistochemistry and radioimmunoassay (RIA) in combination with high performance liquid chromatography (HPLC). CGRP-immunoreactive (-IR) nerve fibres were present in many peripheral organs including heart, ureter, uterus and gall bladder of guinea-pig and man. The distribution of CGRP-IR nerves in the dorsal horn of the spinal cord, of positive cell bodies in thoracic spinal and nodose ganglia and nerves in peripheral organs was closely related to that of substance P-LI. Double staining experiments revealed that in most cases peripheral CGRP-IR nerve terminals also contained SP-LI. However, different localization of SP- and CGRP-IR neurons was observed in the nucleus of the solitary tract as well as in the ventral horn of the spinal cord. In the heart, CGRP-IR nerves were associated with myocardial cells (mainly atria), coronary vessels, local parasympathetic ganglia as well as with the epi- and endocardia. Three to 4-fold higher levels of native CGRP-LI were observed in the atria than in the ventricles of the heart. HPLC analysis revealed that the major peak of CGRP-LI in the heart of rat and man had the same retention times as the synthetic equivalents. Systemic capsaicin pretreatment of adult guinea-pigs caused a loss of CGRP-IR terminals in the dorsal horn of the spinal cord as well as in peripheral organs including the heart. After capsaicin treatment, the content of CGRP-IR was reduced by 70% in the heart and by 60% in the dorsal part of the spinal cord. In superfusion experiments with slices from the rat spinal cord, a release of CGRP-LI was induced by 60 mM K+ and 3 μM capsaicin in a calcium-dependent manner.

 

E illustrato  Carlo Alberto Maggi – Progress in Neurobiology, Vol 45, January 1995, pag. 1-98.

Tachykinins and calcitonin gene-related peptide (CGRP) as co-transmitters released from peripheral endings of sensory nerves

C’era quindi da giudicare dosi e metodica di somministrazione, parametri che  risultavano particolarmente importanti.

 

Medicamento Naturale e Problemi affrontati onde non avere effetti avversi né a breve né a lungo termine

 

Avevamo nel frattempo maturato la convinzione che SP, CGRP non fossero alla base del dolore della cefalea, almeno non alla base degli attacchi di cefalea a grappolo, che , in attacco, mostravano gli aumenti di tachichinine più evidenti. Tale deduzione fu stesa sulla base  di somministrazione di sostanza detta capsaicina e capace di liberare  grande quantità di CGRP e SP  in pazienti con cefalea a grappolo. Si videro gli aumenti di CGRP e Sostanza P ma non si assistè a nessun scatenamento di crisi. Vi doveva essere, quindi, nella cefalea a grappolo anche qualche altro determinante, pur restando possibile che questo principio fosse sintomatico e riuscisse a tenere a bada i sintomi per un tempo non brevissimo. In altre parole,  non certo breve come  comuni sintomatici contro la cefalea. In effetti questo prolungato effetto  di protezione contro gli attacchi fu e resta confermato.

Dobbiamo rilevare un dato non aspettato di cui dovevamo tener conto , per superare  il problema.

Il problema era esposto nella seguente ricerca:

 

Maria Nicolodi
Nostril capsaicin

Abstract

——————————————————————————————-

Capsaicin was applied unilaterally to the nostril mucosa of 18 episodic cluster headache sufferers in remission. Plasma and saliva levels of substance P (SP), calcitonin gene-related peptide (CGRP) and vasoactive intestinal polypeptide (VIP) were measured by radioimmunoassay. Increase of salivary SP-LI and CGRP-LI as well as of plasma CGRP-LI occurred after capsaicin stimulation. Capsaicin-induced neurochemical changes in saliva and in plasma were compared to the changes observed during cluster headache attacks measured in a separate study. The comparative changes in SP, CGRP and VIP characterizing these two conditions suggest that trigeminal capsaicin-sensitive sensory neurones are unlikely to play any fundamental role in the mechanics of cluster headache.

 

In poche parole la capsaicina liberava certamente elevati livelli di Sostanza P  e  CGRP  misurati nella saliva e nel plasma, ma quest’innalzamento di CGRP  e Sostanza P non induceva nessun dolore. Si rafforzava quindi l’ipotesi che queste sostanze cooperassero a produrre il dolore ma non ne fossero l’unica origine

 

  1. Si  decise pertanto per la somministrazione di capsaicina in dosi e tempi che salvaguardassero danni ai tessuti o lungo  blocco di funzioni sistemiche
  2. Si  definì , pertanto un approccio alla SP  e CGRP  che, fondata su un principio naturale portò , anche a evidenti miglioramenti  della cefalea a grappolo, che venne pubblicato:

 

Substance P theory: a unique focus on the painful and painless phenomena of cluster headache.

Sicuteri F1Fanciullacci MNicolodi MGeppetti PFusco BMMarabini SAlessandri MCampagnolo V.

Author information

Abstract

These studies of cluster headache (CH) focus on two key features of pain transmission: a) sensory nerves when stimulated, as well as the expected afferent transmission, also display an efferent function which affects capillaries, glands, and smooth muscle (of the iris in CH); substance P (SP) and allied transmitters such as Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) and Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) are the main agonists of this dual afferent-efferent function; b) impaired pain transmission (deafferentation-like condition) provokes a rostral spread of neuronal irritability and automatic firing (“quasi epileptic foci”) producing a clinical predilection for pain with the generation of “spontaneous” pains along the sensory pathways. The substrates studied in the present experiments are the iris, salivary glands, and nasal mucosa. 1) Iris: the conjunctival instillation of SP induces isocoric miosis both in CH sufferers and in normals, thus excluding gross SP receptoral dysfunction of the iris muscle in CH. Electrical stimulation of extraocular (infratrochlear) endings of the first branch of the trigeminal nerve provokes a miosis, which is significantly less in the symptomatic eye than in the contralateral one. This miosis is ascribed to a retrograde release of SP, induced by electrical stimulation of the trigeminal ophthalmic branch. The relatively poor miosis in the painful eye could correlate with a deficient release of SP from the sensory terminals in the iris. 2) Salivary glands: an increase of substance P-like immunoreactivity is found in the saliva taken from the asymptomatic side, but not from the painful side during a cluster headache attack, thus showing at this level also an asymmetry as previously shown in other head structures. 3) Nasal mucosa: intranasal application of capsaicin, a powerful releaser of SP from sensory terminals, evokes an immediate burning pain in the ipsilateral nasal, ocular, and temporal areas, as well as lacrimation and rhinorrhea. A gradual decrease (tachyphylaxis) of these phenomena is consistently observed after few days of daily nasal administration of capsaicin. When this treatment is applied to CH patients, a rapid decrease in the number and intensity of attacks, and even disappearance of symptoms accompanies the decline of the capsaicin-induced manifestations. Local (nasal) capsaicin, in spite of evoking immediately the same vegetative (rhinorrhea, lacrimation, conjunctival congestion) and in part nociceptive (transient nasal, ocular, temporal burning) phenomena of CH, never has been able to provoke delayed spontaneous-CH like attacks. Such delayed provoked attacks, one of the most pregnant phenomena in CH investigations, are almost constantly evoked by systemic stimuli.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)

 

1       Stabilire la somministrazione di capsaicina in dosi e tempi, concentrazioni e quantità  che salvaguardassero danni a funzioni, ai tessuti e non bloccasse  per lunghissimo tempo questi peptidi che, come visto, son di rilievo nelle funzioni del corpo

2       A questo fine fu  ipotizzato un sistema di somministrazione che desse la possibilità di  arrivare alle ramificazioni del ganglio sfeno palatino, che, ricordiamo, è area di “raccordo di molti nervi che suppliscono all’innervazione faciale e della testa, dal nervo faciale, al nervo grande petroso, al vidiano”. Peraltro area delicatissima che, se aggredita in modo sconsiderato, potrebbe generare dolori da deafferentazione poco conosciuti e divulgati, ma ferocemente dolorosi

3       Ad oggi possiamo dire che vi sono altri principi  che potrebbero essere utilizzati, pur mantenendosi nei limiti descritti come limiti di sicurezza e parimenti  estratti dal mondo vegetale

 

In ultimo  si rileva  una cosa di non trascurabile interesse, e, cioè , che agire contemporaneamente su CGRP e SP può esser una metodica vincente o , almeno decisamente rilevante,  date le seguenti riflessioni sulla Sostanza P.

L’elemento di grande interesse è stata la Sostanza P:

Di fatti in neurologia e psichiatria si è manifestato un grande interesse  per i recettori NK1. Di fatti son stati proposti degli antagonisti, dei bloccanti dell’ NK1, attraverso cui si esprime  maggiormente la SP per curare la depressione, altri recettori dl gruppo NK –  quelli detti 2-  sembrano invece utilizzabili per  la cura dell’ansia.

Validazione FDA USA PER LA CAPSAICINA QUALE FARMACO

 

La capsacina, ad oggi, è usata come analgesico locale, come ungento, viene usato per alleviare il dolore nelle artriti, dolori di schiena. E’ inoltre usato per ridurre  la sintomatologia dolorosa delle nevriti e nella nevralgia post-erpetica.  E’ impiegata nelle nevriti indotte da HIV, ma non ha ricevuto, in tal senso, il beneplacito della FDA-USA.

con il principio Allil istiocanato, il wasabi, i semi di mostarda con il principio Allil istiocanato, ed ancora  con il potente Resinferatoxin che deriva dalla pianta nota come Euforbia

Euphorbia Royleana Herb Uses, Benefits, Cures, Side …

herbpathy.com/Uses-and-Benefits-of-Euphorbia-R…

Traduci questa pagina

Euphorbia Royleana is a shrub. It is perennial. It requires a temperate climate. It grows up to 5 M. Best used for Migraine.

 

270) Resiniferatoxin, a potent TRPV1 agonist: Intrathecal

administration to treat severe pain associated with

advanced cancer—case report

A Mannes, M Hughes, Z Quezado, A Berger, T Fojo, R Smith, J Butman,

R Lonser, and M Iadarola; National Institutes of Health, Bethesda, MD

This study reports on the first two patients in a phase I clinical trial to test the

 

Testata  anche nei pazienti  con dolori oncologici

 

Resta  da dire che non si parla della pianta in sé, ma di principi attivi che ne derivano e che, per aver  la corretta azione senza effetti avversi che potrebbero intervenire, debbon essere preparate in una farmacia o in opificio farmaceutico, titolate, per sapere quanto principio attivo si sta usando. Inoltre il giusto modo d’applicazione che assai difficilmente è rappresentato dall’ingestione per bocca, almeno in questo settore medico.

 

Ganglio pterigo-palatino con i suoi rami.

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CANNABIS

CANNABIS FLOS USO TERAPEUTICO

Cosa sono i cannabinoidi

 

I cannabinoidi o cannabinoli sono classificati come terpenofenoli accomunati dalla capacità di interagire con i recettori cannabinoidi.

 

Con il termine di fitocannabinoidi si identifica una famiglia di principi attivi presenti nella Cannabis sativa

I più importanti sono ad esempio:

il tetraidrocannabinolo (THC, Δ9-THC), il cannabidiolo (CBD)

Con il termine  il termine endocannabinoidi, coniato nel 1995 dagli italiani Di Marzo e Fontana, si identifica una nuova classe di messaggeri lipidici caratterizzati dall’interazione dalla capacità con i recettori cannabinoidi.

Gli endocannabinoidi al momento conosciuti sono:

 

Mrjiuanana – Cannabinoidi

Note dei nostri ricercatori

Iniziamo dai dati più recenti

M.Nicolodi,V. Sandoval, A. Torrini

Cannabinoids versus conventional drugs in the acute treatment  of severe migraine attacks

J. of Headache and Head Pain , 2014

Excursus dei dati meno recenti

In note epidemiologiche estese  che risalgono agli anni ’90 evidenziavamo come un abuso cronico , prolungato e ludico di sostanze di dipendenza  tra cui la marjiuana  poteva, dopo un periodo d’astinenza, esitare in sindrome cefalalgia di discreta severità. Si notava peraltro che il 50% di coloro che sviluppava sindrome cefalalgia aveva consanguinei emicranici, c’era quindi chiara predisposizione familiare

Quindi la domanda potrebbe esser girata come segue. Siamo certi che l’uso di marjiuana non rallenti l’insorgere di sindrome cefalalgia almeno in alcuni soggetti in cui non insistano   altri fattori epigenetici?

Tale questione non sembra invece assolutamente porsi per gli oppiacei che non preservano dal detonare della sindrome emicranica

Nicolodi M, Sicuteri F. Actions of morphine in controls, neuropathic pain sufferers and nociceptive pain sufferers. Interaction of EAAs and gabaergic system. Round Table of the Interscience World Conference on Inflammation, Antirheumatics, Analgesics, Immunomodulators, Geneva (Switzerland), 19-21 May 1997; Tissue Reaction XIX 1/2: 118-119

Nicolodi M. Richness of side-effects and poorness of analgesia from addiction drugs in aimless pain- CNR 1993

Nicolodi M. The abnormal central nervous system set-up of migraine versus thodi M.  Differential sensitivity to morphine challenge in migraine sufferers and headache-exempt subjects. Cephalalgia, 16: 297-304, 1996

Nicolodi M, Sicuteri F. Actions of morphine in controls, neuropathic pain sufferers and nociceptive pain sufferers. Interaction of EAAs and gabaergic system. Round Table of the Interscience World Conference on Inflammation, Antirheumatics, Analgesics, Immunomodulators, Geneva (Switzerland), 19-21 May 1997; Tissue Reaction XIX 1/2: 118-

Nicolodi M, Sicuteri F. Actions of morphine in controls, neuropathic pain sufferers and nociceptive pain sufferers. Interaction of EAAs and gabaergic system. Round Table of the Interscience World Conference on Inflammation, Antirheumatics, Analgesics, Immunomodulators, Geneva (Switzerland), 19-21 May 1997; Tissue Reaction XIX 1/2: 118-119

Pertanto qui è veramente necessario non parlare più genericamente di “sostanze d’abuso” ma trattare dettagliatamente le singole sostanze che differiscono profondamente per

Siti ligandi

Azioni a livello neuroendocrino

Azioni a livello timico

Indi possibili possibili

Azioni a livello ippocampale

 

L’ultima osservazione da noi prodotta appunto quest’anno -2014-  ha messo in luce una netta capacità analgesizzante della cannabis flos

(Bedrocan BV)  somministrata  in attacchi estremamente severi ( dolore misurato con VAS, valore  medio repertato alla somministrazione: 8,5 su una scala 0-10). L’effetto è stato comparato a quello sortito da sumatriptan  e da quello indotto da indometacina. La cannabis flos ha spuntato l’effetto maggiore

 

TABELLA DEI RISULTATI DELLA NOSTRA RECENTE OSSERVAZIONE

 

Bedrocan 7.4+ 1.4 SD baseline vs 3.0 +3.3 SD 2 hrs post-treatment

p = 0.0005

 

Sumatriptan  5.7+1.6 SD baseline vs 2.9 + 1.9  SD  2 hrs post-treatment

pp = 0.005

 

 Indomethacin 6.5 + 1.8 SD vs 1.9 + 3.0 SD  2 hr post-treatment

p= 0.001

 

Refractoriness- 1 subject reporting relief only by using indomethacin

 

Effetti collaterali evidenziati

Cannabinoid (Bedrocan) 300 mg infusione in latte:

midriasi e torpore

impulsività nei più giovani  – età 24/35 anni

Scarsa coordinazione motoria in alcuni soggetti tra  35 e 50 anni

 

Notiamo comunque che, nel marzo 2007 The Lancet pubblica uno studio che evidenzia minore pericolosità della marijuana rispetto ad alcool, nicotina o benzodiazepine

 

Dopo 6 mesi non si registra nessuna induzione di dipendenza

 

La cannabis va bene per ogni tipo di cefalea?

Non siamo di quest’opinione

Per esempio non ci sembra possa esser d’interesse per la cefalea a grappolo salvo non sia associata, cosa che raramente accade, a emicrania

M. Nicolodi1, A. Torrini1, V. Sandoval1Marjiuana  for chronic cluster headache- Its effect on cluster headache history and cholinergic  mydriasis Cephalalgia, p 401 2013

Anche se  rileviamo una molto miglior sopportazione del dolore, quindi, anche se questo può apparire a certuni  paradossale, un qualche miglioramento della qualità di vita

Autori stranieri concordano sull’affermazione che la cannabis non sortisca esito affidabile nella cefalea a grappolo tipica

Cephalalgia. 2013 Feb;33(3):208-13. doi: 10.1177/0333102412468669. Epub 2012 Nov 29.

Use of cannabis among 139 cluster headache sufferers.

Leroux ,E1Taifas IValade DDonnet AChagnon MDucros A.

 

Al contrario si esprime questo lavoro che indica l’azione analgesica della cannabis, si tratta però di un case-report basato su 1 solo paziente

Headache. 2009 Jun;49(6):914-6. doi: 10.1111/j.1526-4610.2009.01344.x. Epub 2009 Feb 11.

Cluster attacks responsive to recreational cannabis and dronabinol.

Robbins MS1Tarshish SSolomon S, Grosberg BM

Adesso  facciamo un grande passo indietro a ritrovare le origini dell’applicazione terapeutica della cannabis

 

 

 

Marjiuana: tra fasti e miserie

 

L’inizio della storia

2737 a.c  Pen Ts’ Chao Chin trattato cinese di farmacologia-  terapia del dolore

1400-1200 a.c. Trattatto Ayurveda Atharva Veda – libera dall’angoscia

Mansur Muwaffaq e The Arabian Nights testimoniano che la cannabis era coltivata sia per la sua fibra sia per le sue proprietà psicoattive in tutta l’Asia, il Medio Oriente e gran parte dell’area del Mediterraneo sin dalla notte dei tempi.

500 a.c.  è la data di un’ urna contenente foglie e semi di cannabis

1400-1500 circa la cannabis arriva in Africa ove viene coltivata ed utilizzata sia come fibra che  come medicinale

1495 Gli Spagnoli introducono quest’ erba nel Nuovo Mondo – a scopo ricreativo

1600-fine 1500 Francois Rabelais scrive dell’ uso della cannabis

Nel 1700  la cannabis era diffusissima in Nord America. In effetti, la gran parte dei terreni del padre della patria George Washington erano coltivati a cannabis. Anche Thomas Jefferson aveva una grande coltivazione di cannabis

Nel 1850 negli Stati Uniti c’erano 8.327 piantagioni di cannabis  ed ogni piantagione aveva come minimo 2000 acri di terreno.  Le piantagioni erano  utilizzate soprattutto per la produzione di fibra.

Anche l’Italia è stata per secoli un’importante produttrice di cannabis. In effetti,  il clima italiano è particolarmente favorevole alla coltivazione di questa pianta. In particolare, i contadini italiani producevano Cannabis  fondamentalmente perché cresceva su terreni difficili da coltivare. Testimonianze sono raccolte dall’agronomo del Seicento, Vincenzo Tanara.

Durante la Seconda Guerra Mondiale però, la produzione medioeuropea e mediterranea tornava ad aumentare velocemente, perché le fibre tessili e gli oli sativi diventavano più costosi. In più, esisteva l’esigenza di materie prime contenenti molta cellulosa da cui poter ricavare esplosivi ottenuti producendo nitrocellulosa. Ma la Marijuana Tax Act (1937) diede il colpo di grazia alla coltivazione della canapa, mettendola al bando negli USA e da li, nel mondo. Il direttore del Federal Bureau of Narcotics americano, Harry J. Anslinger,  certamente razzista e giustificò la proibizione con queste parole:

Negli USA. Ci sono 100mila fumatori di marijuana. La maggior parte di loro sono negri, ispanici, filippini e artisti. La loro musica satanica, il jazz, lo swing, sono il risultato dell’uso di marijuana. La marijuana provoca nelle donne bianche il desiderio di intrattenere rapporti sessuali con negri, artisti e altri.

A questo periodo risale il nome majiuana, usata da messicana, popolo non troppo benvoluto allora in USA che ne faceva uso  ricreativo ampio

Alla fine dell’800 la marjiuana compariva tra i medicinali sia in Europa che in USA

Negli anni ’20 , durante il proibizionismo, ha grande diffusione quale droga ricreativa, decade la sua fama appena gli alcolici rientrano in libero commercio

 

 

Più recentemente: la battaglia contro /a favore della cannabis

 

S. EI-Mallakh M.D. Marijuana and Migraine. Headache 27-8-. 442,1987

Clin Neurol Neurosurg. 2012 Sep;114(7):990-9. doi: 10.1016/j.clineuro.2012.02.041. Epub 2012 Mar 15.

Headaches related to psychoactive substance use.

Beckmann YY1Seçkin MManavgat AİZorlu N.

Questo studio correla l’abuso di cannabis all’insorgenza di cefalea

Ci permettiamo di rilevare che in questo studio non sembra  tenere grande conto  della familiarità , dei fattori epigenetici, dei altri fattori di rischio, non ci sembra riportare od escludere comorbidità tipiche dell’emicrania o d’altri tipi di cefalea

 

Questo a seguire è un report del conflitto vissuto dai medici inglesi nel periodo 1994-2001

In sommario si focalizzava:

La certezza scientifica che cannabis e cannabinoidi fossero d’utilità nei dolori cronici, questo per dati desunti da esperimenti sull’animale

L’impossibilità a prescrivere cannabinoidi se non per il controllo della nausea

La frustrazione dichiarata dal 74% dei medici  poiché avevano avuto liceità di tale prescrizione sino al 1971

 

1994-2001

What is already known on this topic

Three quarters of British doctors surveyed in 1994 wanted cannabis available on prescription

Humans have cannabinoid receptors in the central and peripheral nervous system

In animal testing cannabinoids are analgesic and reduce signs of neuropathic pain

Some evidence exists that cannabinoids may be analgesic in humans

What this study adds

No studies have been conducted on smoked cannabis

Cannabinoids give about the same level of pain relief as codeine in acute postoperative pain

They depress the central nervous system

G

Introduction

The recent clamour for wider access to cannabis or cannabinoids as analgesics in chronic painful conditions has some logic. Humans have cannabinoid receptors in the central and peripheral nervous system,1 although the functions of these receptors and the endogenous ligands may yet be unclear. In animal testing cannabinoids reduce the hyperalgesia and allodynia associated with formalin, capsaicin, carrageenan, nerve injury, and visceral persistent pain.2 The hope then is that exogenous cannabis or cannabinoid may work as analgesics in pain syndromes that are poorly managed. The spasms of multiple sclerosis and resistant neuropathic pain are two obvious targets.

The background to this debate about legitimising cannabis (also called marijuana)—from the plantCannabis sativa—for analgesic use is that the drug has been used both therapeutically and recreationally for thousands of years.3 In Britain doctors were able to prescribe cannabis as recently as 1971,4 and in a 1994 survey 74% of UK doctors wanted cannabis to be available on prescription, as it had been until 1971.5 The debate has included both the natural chemicals that act on cannabinoid receptors and the synthetic cannabinoids. The synthetic nabilone is the only legally available cannabinoid preparation in the United Kingdom and is licensed solely for use in nausea and vomiting induced by chemotherapy. Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) is the most potent cannabinoid, and although it is available in the United States………….

 

 

Studi recenti  sulla meccanismi d’azione alla base del potere analgesizzante della cannabis nella cefalea

 

Nel seguente sudio si ipotizza che l’azione sulla  spreading depression possa essere uno dei meccanismi fondamentali dell’azione della cannabis sull’ emicrania in particolare

Iran J Basic Med Sci. 2012 Jul;15(4):926-36.

Effect of cannabinoid receptor activation on spreading depression.

Kazemi H1Rahgozar MSpeckmann EJGorji A.

 

Più vasto ed articolato il meccanismo ipotizzato dagli autori dell’articolo qui a seguire

Headache. 2012 Oct;52 Suppl 2:94-7. doi: 10.1111/j.1526-4610.2012.02245.x.

Hallucinogens and cannabinoids for headache.

McGeeney BE.

Author information

Abstract

Most hallucinogens and cannabinoids fall into Federal Controlled Substances schedule 1, meaning they cannot be prescribed by practitioners, allegedly have no accepted medical use, and have a high abuse potential. The legal and regulatory status has inhibited clinical research on these substances such that there are no blinded studies from which to assess true efficacy. Despite such classification, hallucinogens and cannabinoids are used by patients with headache on occasion. Cannabinoids in particular have a long history of use for headache and migraine before prohibition and are still used by patients as a migraine abortive. Hallucinogens are being increasing used by cluster headache patients outside of physician recommendation mainly to abort a cluster period and to maintain quiescence for which there is considerable anecdotal success.

© 2012 American Headache Society.

 

 

LE NOTE  DA NOI PUBBLICATE CIRCA EFFICACIA, EFFETTI AVVERSI, QUINDI LIMITAZIONI D’USO DELLA CANNABIS

 

 

Nella nostra osservazione l’assunzione di marijuana evidenziava bassissima presenza di refrattarietà

Mettevamo dunque in luce

1-    L’effetto positivo sul dolore

Ma anche

2-     L’esistenza di casi di non responsività piena

3-     Si sottolineava la possibilità che insorgessero, specie in certuni individui effetti avversi

E’ peraltro chiarito dalla letteratura che la marjiuana non sembra indurre, di per sé, alcun dissesto nella sfera timica degli usatori che invece possono essere già e precedentemente affetti da patologie: è  pertanto  opportuno previamente valutare , per esempio con test psicometrici e visite appropriate

l’opportunità

la modalità

la quantità di somministrazione di tali principi

che, in alcune condizioni e in particolari somministrazioni possono esser talvolta, ma assolutamente NON SEMPRE d’aiuto a tali disordini comportamentali

mentre non sono assolutamente d’alcun beneficio per altre condizioni di questa gamma

Vengon qui citate alcune delle condizioni appartenenti al primo settore citato perché spesso comorbide con l’emicrania

Ansia

Depressione

 

ANSIA , DEPRESSIONE E CANNABIS

Encephale. 2014 Aug 11. pii: S0013-7006(14)00155-9. doi: 10.1016/j.encep.2014.06.004. [Epub ahead of print]

 [Comorbidity in 207 cannabis users in a specific outpatient setting.]

[Article in French]

Guillem E1Arbabzadeh-Bouchez S2Vorspan F3Bellivier F3.

Author information

Abstract

BACKGROUND:

Health care seeking for a problematic use of cannabis is in progress in France.

OBJECTIVES:

The aim is to assess the addictive and psychiatric comorbidity in cannabis users seen in the specific setting at the Lariboisière hospital.

METHOD:

Two hundred and seven cannabis users were included from January 2004 to December 2009. Twelve-month and lifetime diagnosis of abuse and dependence (cannabis, alcohol, cocaine/crack) (DSM-IV), current and lifetime mood disorders, anxiety disorders, eating disorders and psychotic disorders were assessed (Mini-International Neuropsychiatric Interview). Logistic regression analyses identified adjusted odds ratios associated with the gender and the health care seeking (P = 0.01).

RESULTS:

One hundred and forty-seven men (71%) and 60 women (29%), 29.3 ± 8.6 years (15.2-51.6 years). Most of the outpatients ask for health care themselves (59.7%), whereas 19.4% are asked to seek health care by relatives (19.4%) or because of an academic, health or justice injunction (20.4%). In total, 49.3% of the outpatients are single, 35.7% are cohabitating, 9.3% are married and 6.3% are separated/divorced. About 20.4% of the outpatients are students, 35.7% have a professional activity, 19% are jobless, 2.4% are impaired, 0.5% are retired, at home and 12.1% do not have an official income. Twelve-month and lifetime prevalence of abuse/dependence are: cannabis (10.1/82.1% and 8.7/88.4%), alcohol (9.7/8.7% and 19.3/18.8%), cocaine/crack (2.4/3.4% and 4.8/11.6%). The mean duration of cannabis dependence for the current dependent users is 8.4 ± 5.8 years. The mean number of “joints” during the last 6 months is 6±4.3, the mean amount of cannabis per week is 12.5±11.3g. About 51.3% of the dependent users report externalized and/or internalized disorders at school during childhood and adolescence. In total, 19.4% of the dependent users have a suicide attempt history and 18.9% have a psychiatric hospitalisation history, more frequently women (P < 0.01 and P = 0.02). About 73.8% have a psychologist or psychiatrist care history. In total, 38.1% of users have at least one current mood disorder, females more frequently than males (P < 0.001). Current and lifetime prevalence of mood disorders are: major depressive disorder (MDD) (29.1% and 57.1%); current dysthymia (20.3%); hypomania (1.9 and 6.7%); mania (2.9 and 12.8%). Females have more frequently than males current and lifetime MDD (P < 0.001). About 53.2% of users have at least one current anxiety disorder, females more frequently than males (P < 0.001). Current and lifetime prevalence of anxiety disorders are: panic disorder (10 and 16.4%); agoraphobia (13.9 and 17.4%); social phobia (26.9 and 32.8%); obsessive-compulsive disorder (9.5 and 12.9%); post-traumatic stress disorder (PTSD) (6.5 and 16.4%); current generalized anxiety disorder (26.8%). Females have more frequently current and lifetime: agoraphobia (P = 0.01 and P < 0.001); PTSD (P < 0.001); current social phobia (P = 0.049). Current and lifetime eating disorders prevalence are: anorexia (0 and 1.5%); bulimia (4 and 8%); females more frequently have bulimia (P = 0.02 and P < 0.001). In total, 4.8% have a psychotic disorder. Adjusted odds ratios of associated variables to gender (women/men) are lifetime MDD OR = 4.71 [2.1-10.61] (P < 0.001) and later age of onset of cannabis abuse OR = 1.1 [1.04-1.17] (P = 0.002). Adjusted odds ratios associated with personal health care seeking compared to a non personal motivated health care seeking are the numbers of criteria of 12-month cannabis dependence OR = 1.26 [1.06-1.51] (P = 0.009) and age OR = 1.07 [1.03-1.12] (P = 0.002).

CONCLUSION:

Our survey confirms the high mood and anxiety disorders comorbidity in cannabis dependent users seen in a specific setting and underlines the need to evaluate those disorders.

Copyright © 2014 L’Encéphale, Paris. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved

 

 

Curr Neuropharmacol. 2013 May;11(3):263-75. doi: 10.2174/1570159X11311030003.

Cannabinoids, Neurogenesis and Antidepressant Drugs: Is there a Link?

Fogaça MV1Galve-Roperh IGuimarães FSCampos AC.

Author information

Abstract

Similar to clinically used antidepressants, cannabinoids can also regulate anxiety and depressive symptoms. Although the mechanisms of these effects are not completely understood, recent evidence suggests that changes in endocannabinoid system could be involved in some actions of antidepressants. Chronic antidepressant treatment modifies the expression of CB1 receptors and endocannabinoid (EC) content in brain regions related to mood and anxiety control. Moreover, both antidepressant and cannabinoids activate mitogen-activated protein (MAP) kinase and phosphoinositide 3-kinase(PI3-K)/Akt or PKB signaling, intracellular pathways that regulate cell proliferation and neural cell survival. Facilitation of hippocampal neurogenesis is proposed as a common effect of chronic antidepressant treatment. Genetic or pharmacological manipulations of cannabinoid receptors (CB1 and CB2) or enzymes responsible for endocannabinoid-metabolism have also been shown to control proliferation and neurogenesis in the hippocampus. In the present paper we reviewed the studies that have investigated the potential contribution of cannabinoids and neurogenesisto antidepressant effects. Considering the widespread brain distribution of the EC system, a better understanding of this possible interaction could contribute to the development of therapeutic alternatives to mood and anxiety disorders.

KEYWORDS:

Neurogenesis; antidepressant drugs; cannabinoids.

J Clin Invest. 2005 Nov;115(11):3104-16. Epub 2005 Oct 13.

Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects.

Jiang W1Zhang YXiao LVan Cleemput JJi SPBai GZhang X.

Author information

Abstract

The hippocampal dentate gyrus in the adult mammalian brain contains neural stem/progenitor cells (NS/PCs) capable of generating new neurons, i.e., neurogenesis. Most drugs of abuse examined to date decrease adult hippocampal neurogenesis, but the effects of cannabis (marijuana or cannabinoids) on hippocampal neurogenesis remain unknown. This study aimed at investigating the potential regulatory capacity of the potent synthetic cannabinoid HU210 on hippocampal neurogenesis and its possible correlation with behavioral change. We show that both embryonic and adult rat hippocampal NS/PCs are immunoreactive for CB1 cannabinoid receptors, indicating thatcannabinoids could act on CB1 receptors to regulate neurogenesis. This hypothesis is supported by further findings that HU210 promotes proliferation, but not differentiation, of cultured embryonic hippocampal NS/PCs likely via a sequential activation of CB1 receptors, G(i/o) proteins, and ERK signaling. Chronic, but not acute, HU210 treatment promoted neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus of adult rats and exerted anxiolytic- and antidepressant-like effects. X-irradiation of the hippocampus blocked both the neurogenic and behavioral effects of chronic HU210 treatment, suggesting that chronic HU210 treatment produces anxiolytic- and antidepressant-like effects likely via promotion of hippocampal neurogenesis.

 

 

 

Neuro Endocrinol Lett. 2014 Jun 30;35(3):198-201. [Epub ahead of print]

Clinical endocannabinoid deficiency (CECD) revisited: Can this concept explain the therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions?

Smith SCWagner MS.

Author information

Abstract

OBJECTIVES:

Ethan B. Russo’s paper of December 1, 2003 explored the concept of a clinical endocannabinoid deficiency (CECD) underlying the pathophysiology of migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other functional conditions alleviated by clinicalcannabis.

METHODS:

Available literature was reviewed, including searches via the National Library of medicine database and other sources.

RESULTS:

A review of the literature indicates that significant progress has been made since Dr. Ethan B. Russo’s landmark paper, just ten years ago (February 2, 2004). Investigation at that time suggested that cannabinoids can block spinal, peripheral and gastrointestional mechanisms that promote pain in headache, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and muscle spasm.

CONCLUSION:

Subsequent research has confirmed that underlying endocannabinoid deficiencies indeed play a role in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and a growing list of other medical conditions. Clinical experience is bearing this out. Further research and especially, clinical trials will further demonstrate the usefulness of medical cannabis. As legal barriers fall and scientific bias fades this will become more apparent.

 

 

DANNI DA ESPOSIZIONE CRONICA PRENATALE

Non si può parlare di effetto teratogeno, ma di presenza  deficit dell’apprendimento, della socializzazione e turbe comportamentali, che posson comparire in età scolare, sembrerebbero però diminuire i casi di morti alla nascita

 

CONCLUSIONI

Perche’ abbiamo voluto sottolineare affetti avversi, settori e caratteristiche psicologiche o addirittura psichiatriche che debbono rendere molto attento il prescrittore?

E’ infine molto semplice

Difatti, per tanti anni abbiamo desiderato poterci avvalere della morfina per pazienti oncologici, ma , seppur possibile, la burocrazia era molto elevata. Si finiva così con il deprivare pazienti bisognosi della terapia che li avrebbe portati con maggior dignità alla fine della vita.

Quindi è stato salutato con plauso la liberalizzazione assoluta degli oppiacei  per uso terapeutico. La stessa cosa era avvenuta anni prima, con modalità sovrapponibili in USA. Bene a quel punto avevamo un’arma potente in mano. A breve distanza cominciano a sunare le sirene degli allarmi

I dati dagli USA sono chiari a dispetto delle indicazioni d’uso, della durata d’uso, delle cautele da adottare apparse  previamente su Lancet. I dati indicano  un’impennata nella prescrizione degli oppiacei ma anche  un incremento di uso si medicale ma non appropriato con associato rischio di malattia e mortalità

Ad esempio

Franklin GM et al. Opioid dosising trends and mortality in Washington State workers’compensation 1996-2002 Am J Ind Med 2005- 48(2), 91-99

Bothern JB et al. Association between  opiod prescribing  patterns and dose-related deaths. Jama  2011, 305, pp 1315- 1321

Cosa vogliamo  dire? Qui in questo articolo dedicato alla canapa, ai cannabinoidi ?

Che si deve procedere con l’uso tenendo conto che anche i cannabinoidi sono un’arma potente. Abbiamo evidenziato i più frequenti effetti avversi, le condizioni in cui  non risulta assolutamente opportuno l’uso , cioè problemi delle condizioni psichiche che siano diverse da ansia e depressione perché al momento o non ci son prove a favore o abbiamo suggerimenti che sconsigliano tale uso

Ci auguriamo quindi che questa bella arma possa essere usata nel migliore dei modi come si farebbe con ogni strumento di rilievo

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FARMACI PER IL DOLORE CRONICO E LA CEFALEA: NOVITA’ IN CANTIERE

FARMACI IN CANTIERE
BASI PER I NUOVI FARMACI CONTRO IL DOLORE CRONICO E L’EMICRANIA

Contributi dai membri della Fondazione

Nicolodi M., Volpe AR. , Torcia S., Spillantini MG. Fibromialgia: Aspetti Clinici , Meccanismi Neurobiochimici/Ormonali – Un circuito di interconnessioni. Proceedings XXIV Congresso SISC, Caserta 2010

Nicolodi M., Spillantini M. G.,Sicuteri F. & Del Bianco E. NGF and SP in the saliva of migraine sufferers using FANs daily Cephalalgia Vol. 23 (7) pp. 641, 2003
Nicolodi M. Interaction of EAAs and gabaergic system. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., XVIII (2): 79-85, 1998
Nicolodi M. Nostril capsaicin application as a model of trigeminal primary sensory neurons activation. Cephalalgia 14:134-138, 1994
Nicolodi M, Volpe AR, Porcelli G, Sicuteri R, , Curradi C, Sicuteri F. Coupling between nitric oxide level and inheritable hyperalgesia characterizes migraine diathesis. In: F Clifford Rose (ed) Advances in Headache Research: 4, London: Smith-Gordon p 115-120, 1994
Nicolodi M. Neurogenic inflammation speculated through the changes of salivary substance P and calcitonin gene-related Peptide. The semantic ford of idiopathic headaches. Catania 10-12 ottobre 1991, p 37

Nicolodi M., Del Bianco E. Sensory neuropeptides (substance P, calcitonin gene-related peptide) and vasoactive intestinal polypeptide in human saliva: their pattern in migraine and cluster headache. Cephalalgia 10: 39-50,1990

Caleri D, Nicolodi M, Andreini R, Curradi C, Sicuteri F. Effects of glucagon on plasma cyclic AMP in headache. Cephalalgia 7(6): 151-153, 1987

Contributi dall’estero

HCN2 CHANNELS E AMP CICLICO
DOLORI CRONICI NEUROPATICI

Science. 2011 Sep 9;333(6048):1462-6.
HCN2 ion channels play a central role in inflammatory and neuropathic pain.
Emery EC, Young GT, Berrocoso EM, Chen L, McNaughton PA.
Source
Department of Pharmacology, University of Cambridge, Cambridge CB2 1PD, UK.
Abstract
The rate of action potential firing in nociceptors is a major determinant of the intensity of pain. Possible modulators of action potential firing include the HCN ion channels, which generate an inward current, I(h), after hyperpolarization of the membrane. We found that genetic deletion of HCN2 removed the cyclic adenosine monophosphate (cAMP)-sensitive component of I(h) and abolished action potential firing caused by an elevation of cAMP in nociceptors. Mice in which HCN2 was specifically deleted in nociceptors expressing Na(V)1.8 had normal pain thresholds, but inflammation did not cause hyperalgesia to heat stimuli. After a nerve lesion, these mice showed no neuropathic pain in response to thermal or mechanical stimuli. Neuropathic pain is therefore initiated by HCN2-driven action potential firing in Na(V)1.8-expressing nociceptors.

CGRP E ANTAGONISTI CGRP
SPECIFICI CONTRO LA CEFALEA, SVILUPPATI COME ANTIEMICRANICI

The Lancet, Volume 372, Issue 9656, Pages 2115 – 2123, 20 December 2008
doi:10.1016/S0140-6736(08)616g26-8 Cite or Link Using DOI
This article can be found in the following collections: Neurology (Headache & migraine)
Published Online: 25 November 2008
Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial
Dr Tony W Ho MD a , Prof Michel D Ferrari MD b, Prof David W Dodick MD c, Vince Galet PhD a, James Kost PhD a, Xiaoyin Fan PhD a, Heather Leibensperger BS a, Samar Froman BS a, Christopher Assaid PhD a, Christopher Lines PhD a, Hille Koppen MD b, Paul K Winner DO d

The antagonists-CGRP receptors, are a new class of drugs which is expected in a short time the availability for the acute treatment of migraine. The GCRP can probably play an important role in the pathophysiology of migraine and cluster headache. Occurs in the trigeminal ganglia and has a dilation of cerebral and dural vessels. During attacks of migraine and headache in clusters, were measured high concentrations of GCRP in jugular venous blood and saliva. GCRP-receptor antagonists have been developped for the treatment of migraine chiefly; they do not act as vasoconstrictive compounds. Thus, they may represent a treatment option for patients with comorbid vascular diseases.
Mechanism of action
The manuscript by Goadsby and co-workers presents results that indicate that CGRP has a role in mediating nociceptive information in the cerebrovascular circulation. Indeed, the manuscript provides evidence that two CGRP receptor antagonists (BIBN4096BS and CGRP8–37) inhibit neurons in the trigeminocervical complex following peripheral activation by stimulation of the superior sagittal sinus and activation by locally applied glutamate.

CGRP-receptor antagonists have demonstrated efficacy in migraine attacks: In a study1 randomized double-blind, placebo-controlled iv was effective application Olcegepant CGRP-antagonists. The CGRP antagonist telcagepant applied orally, in a randomized double-blind controlled doses of 300-600 mg HAD similar efficacy as rizatriptan 10 mg and more effective than placebo2. In a study3 controlled trial, 300 mg of telcagepant was just as effective as 5 mg of zolmitriptan and more effective than telcagepant 150 mg or placebo. In this study near 700 patients were treated with telcagepant.
Problems:
In another study on prophylaxis, in a small number of patients, were found elevated liver values every day taking this substance, which has delayed admission for telcagepant and that could have an overall effect on the substance.
Thus it is expected, after the approval of telcagepant and / or other CGRP antagonist a new treatment option for migraine, which probably will be used in patients with vascular disease. By a different mechanism of action, the GCRP-receptor antagonists may possibly be an alternative in patients unresponsive to triptans. Therefore, there are other provisions and possibilities in this respect (see Triptans).

Gli antagonisti CGRP-ricettori, sono una nuova classe di sostanze di cui si prevede in breve tempo la disponibilità per il trattamento acuto dell’emicrania. Il GCRP probabilmente può giocare un importante ruolo nella patofisiologia dell’emicrania. Si libera nei gangli trigeminali e ha la capacità di dilatare i vasi cerebrali e durali. Durante gli attacchi di emicrania e cefalea a grappolo, sono state misurate elevate livelli di GCRP nel sangue venoso iugulare e nella saliva. Gli antagonisti del GCRP-recettore sono stati sviluppati per la terapia dell’emicrania; essi non agiscono in modo vasocostrittivo e potrebbero pertanto rappresentare un’opzione di trattamento per pazienti con malattie vascolari comorbide.

CGRP-receptor antagonists have demonstrated efficacy in migraine attacks: In a study randomized double-blind, placebo-controlled iv was effective administration CGRP-antagonists Olcegepant. The CGRP antagonist telcagepant administered orally, in a randomized double-blind controlled doses of 300-600 mg had similar efficacy as rizatriptan 10 mg and is more effective than placebo2. In a study3 controlled trial, 300 mg of telcagepant was as effective as 5 mg of zolmitriptan and more effective than telcagepant 150 mg or placebo. In this study nerar 700 patients were treated with telcagepant.

Gli antagonisti CGRP-ricettori hanno dimostrato efficacia negli attacchi di emicrania: in uno studio1 randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo, risultava efficace un’applicazione i.v. di CGRP-antagonisti Olcegepant. Il CGRP-antagonista Telcagepant applicato oralmente, in uno studio controllato randomizzato in doppio cieco con dosaggi di 300-600 mg si dimostrava che questi avevano un’efficacia simile al Rizatriptan 10 mg e maggiore del placebo. In uno studio3 controllato randomizzato, 300 mg di Telcagepant risultava altrettanto efficace quanto 5 mg di Zolmitriptan e più efficace di Telcagepant 150 mg o placebo. In questo studio sono stati trattati quasi 700 pazienti con Telcagepant.

In un altro studio sulla profilassi, in un piccolo numero di pazienti, sono stati trovati dei valori epatici elevati assumendo giornalmente tale sostanza, cosa che ha fatto ritardare l‘ammissione per il Telcagepant e che potrebbe avere un effetto deterrente sull’uso sulla sostanza.

Così é previsto, dopo l’approvazione di Telcagepant e/o di un altro CGRP antagonista , vi sia una nuova opzione di trattamento per l’emicrania, la quale probabilmente verrà usata anche in pazienti con malattie vascolari. Da un differente maccanismo di azione, gli GCRP-ricettori-antagonisti probabilmente potrebbe derivare un’alternativa in pazienti che non rispondono ai triptani. È quindi vi sono altre possibilità riguardo l’impiego di tali farmaci nei confronti di altri già in commercio (vedi Triptani).

Riferimenti selezionati:
1. Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 2004;350:1104-10.
2. Ho TW, Mannix LK, Fan X, et al. Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology 2008;70:1304-12.
3. Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, et al. Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial. Lancet 2008;372:2115-23.

NGF e ANTAGONISTI NGF
DOLORI CRONICI
Targeting nerve growth factor in pain: what is the therapeutic potential?
Watson JJ, Allen SJ, Dawbarn D.
Source
University of Bristol, Bristol, UK.
Abstract
Chronic pain presents a huge economic and social burden, with existing treatments largely unable to satisfy medical needs. Recently, studies have shown that nerve growth factor (NGF) is a major mediator of inflammatory and neuropathic pain, providing a new therapeutic target. Although originally discovered as a trophic factor for sympathetic and sensory neurons during development, it now appears that in adults, levels of NGF are elevated in many acute and chronic pain conditions. Furthermore, preclinical animal models of inflammatory and neuropathic pain also show increased NGF levels, while the sequestration of NGF alleviates the associated hyperalgesia. The molecular mechanisms involved are being elucidated. This review briefly examines pain signaling pathways and describes currently available analgesics. It then investigates the approaches taken in targeting NGF-mediated pain. Current options being explored include the development of humanized monoclonal antibodies to NGF or its tyrosine kinase receptor TrkA (also known as neurotrophic tyrosine kinase receptor, type 1 [NTRK1]), and the sequestration of NGF using TrkA domain 5 (TrkAd5), a soluble receptor protein that binds NGF with picomolar affinity. Administration of either antibodies or TrkAd5 has been shown to be effective in a number of preclinical models of pain, including cystitis, osteoarthritis, UV irradiation (sunburn), and skeletal bone pain due to fracture or cancer. Other possible future therapies examined in this review include small-molecule TrkA antagonists, which target either the extracellular NGF binding domain of TrkA or its intracellular tyrosine kinase domain.
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Volume 79, Issue 2 , Pages 265-274, 1 February 1999
Effect of NGF and anti-NGF on neuropathic pain in rats following chronic constriction injury of the sciatic nerve
• Long-Sun Ro
,
• Sien-Tsong Chen
,
• Lok-Ming Tang
,
• Jean M. Jacobs
Received 10 September 1997; received in revised form 12 August 1998; accepted 25 August 1998.
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Abstract
The systemic administration of anti-nerve growth factor (NGF) antibodies can prevent local sensory hypersensitivity and block nociceptive fibers from sprouting into denervated adult rat skin. However, in the case of chronic constriction injury (CCI) in a rat, there is evidence that NGF reverses some effects of axotomy and alleviates thermal hyperalgesia. It is with this in mind that we investigated the influence of local anti-NGF and NGF on neuropathic pain and collateral sprouting caused by CCI. In our study, we looked at the effects to the ligated nerves after 30 consecutive days of local injections of anti-NGF and NGF. A high-dose of anti-NGF (1800 ng) was found to eradicate heat and cold hyperalgesia during postoperative days 16–28 and from days 8 to 34 after CCI, respectively. Our results show that a low-dose anti-NGF (18 ng) only mildly alleviates heat hyperalgesia but not cold hyperalgesia. There is evidence that a rebound phenomenon occurs for a short period of time after the anti-NGF injections cease. Results show that anti-NGF injections, whether in a high or low dose, significantly reduces the severity of autotomy or prevents the spread of collateral sprouting from the saphenous nerve into the sciatic innervation territory. In contrast, when a NGF (0.75 ng/g body weight) was applied to the ligated nerve immediately after the ligation, heat and cold hyperalgesia were eradicated during postoperative days 4–68 and from days 4 to 28, respectively. The results show that the effect of anti-NGF is delayed at the onset, is short in duration, and is dependent on the dosage. However, anti-NGF but not NGF blocked collateral sprouting and decreased the severity of autotomy, suggesting that anti-NGF may be a better potential alternative analgesic for the treatment of neuropathic pain in humans. The different initiation times to abolish thermal hyperalgesia by anti-NGF (delayed onset) and NGF (early onset) suggests that alterations in neurotrophic factors contribute to the development of behavioral hyperalgesia via a complex mechanism in CCI rats.

Il fattore di crescita dei nervi (NGF) gioca un ruolo cruciale nella generazione del dolore ed iperalgesia in molti stati dolorosi acuti e cronici. Antagonizzare l’NGF è uno dei nuovi approcci nello sviluppo di farmaci contro il dolore. Molti anticorpi specifici per NGF sono in studi di fase di sperimentazione, inclusi il tanezumab (Pfizer), SAR164877/REGN475 (Sanofi-Aventis/Regeneron) e JNJ-42160443/AMG403 (Johnson & Johnson/Amgen). Se approvato (forse nel 2012), tanezumab della Pfizer sarà verosimilmente il primo biologico per il trattamento del dolore cronico, e potrebbe diventare il primo farmaco della categoria ad essere approvato

The nerve growth factor (NGF) plays a crucial role in the generation of pain and hyperalgesia in several acute and chronic pain states. Antagonize the NGF is one of the new approaches in the development of drugs for pain. Many NGF-specific antibodies are in Phase II / III, including tanezumab (Pfizer), SAR164877/REGN475 (Sanofi-Aventis/Regeneron) and JNJ-42160443/AMG403 (Johnson & Johnson / Amgen). If approved (perhaps in 2012), tanezumab Pfizer will be the first biologic for the treatment of chronic pain

Targeting nerve growth factor in pain: what is the therapeutic potential?
Watson JJ, Allen SJ, Dawbarn D.
Source
University of Bristol, Bristol, UK.
Abstract
Chronic pain presents a huge economic and social burden, with existing treatments largely unable to satisfy medical needs. Recently, studies have shown that nerve growth factor (NGF) is a major mediator of inflammatory and neuropathic pain, providing a new therapeutic target. Although originally discovered as a trophic factor for sympathetic and sensory neurons during development, it now appears that in adults, levels of NGF are elevated in many acute and chronic pain conditions. Furthermore, preclinical animal models of inflammatory and neuropathic pain also show increased NGF levels, while the sequestration of NGF alleviates the associated hyperalgesia. The molecular mechanisms involved are being elucidated. This review briefly examines pain signaling pathways and describes currently available analgesics. It then investigates the approaches taken in targeting NGF-mediated pain. Current options being explored include the development of humanized monoclonal antibodies to NGF or its tyrosine kinase receptor TrkA (also known as neurotrophic tyrosine kinase receptor, type 1 [NTRK1]), and the sequestration of NGF using TrkA domain 5 (TrkAd5), a soluble receptor protein that binds NGF with picomolar affinity. Administration of either antibodies or TrkAd5 has been shown to be effective in a number of preclinical models of pain, including cystitis, osteoarthritis, UV irradiation (sunburn), and skeletal bone pain due to fracture or cancer. Other possible future therapies examined in this review include small-molecule TrkA antagonists, which target either the extracellular NGF binding domain of TrkA or its intracellular tyrosine kinase domain.
Anticorpi anti NGF(Nerve Growth Factor) di sintesi contro il dolore son stati messi a punto e dimostrati quali proteine capaci di bloccare in modo selettivo l’azione della proteina NGF, il fattore di crescita
nervoso scoperto dal Premio Nobel Rita Levi Montalcini, interrompendo la serie
di reazioni cellulari che portano al dolore. ”I test sugli animali dell’Mnac13,
questo il nome dell’anticorpo monoclonale, hanno dato risultati veramente incoraggianti sia sul
dolore infiammatorio che su quello neuropatico senza manifestare effetti
collaterali nell’animale da laboratorio
Se i test clinici saranno altrettanto positivi entro qualche anno
potremmo avere gia’ i primi farmaci”. L’azione degli anticorpi monoclonali, cioe’
sintetizzati in laboratorio, e’ simile a quella degli anticorpi naturalmente presenti
nell’organismo, cioe’ il ‘sequestro’ di molecole, che per i secondi sono agenti
infettanti esterni. ”Nel nostro caso le molecole da sequestrare seguendo l’obiettivo dell’anticorpo e’
l’ NGF. Il nostro anticorpo lega il recettore, e gli impedisce di legarsi al fattore di crescita”. I test effettuati hanno dimostrato che l’anticorpo e’ in grado di indurre un innalzamento della soglia di
sensibilita’ al dolore in un modello di sofferenza legata alle infiammazioni, simile
al dolore postoperatorio, e un durevole effetto analgesico anche sul dolore
neuropatico, caratteristico di numerose neuropatie cliniche come la neuropatia posterpetica e altre che son protagoniste del dolore cronico

A ‘synthetic antibody’ against pain ‘was made
and studied, it has shown that the protein tuning blocks so
selective action of NGF (Nerve Growth Factor), the growth factor
nervous discovered by Nobel laureate Rita Levi Montalcini, interrupting the series
of cellular reactions that lead to pain. ” Animal testing Mnac13, the monoclonal antibody, have yielded excellent results on neuropathic pain without manifesting side effects. Next step will be clinical trials. If they are equally positive in a few years
we will have ‘the first drugs”. The action of monoclonal antibodies, ie ‘
synthesized in the laboratory, is ‘similar to that of naturally occurring antibodies
in the organism, ie, ‘the’ capture ‘of molecules, which are agents for the seconds
external infectious. ” In our case the target of the antibody is’
the NGF. Antibody binds receptor, and prevents it from binding to the growth factor.” Animal tests have demonstrated that the antibody is capable of inducing an increase in the threshold of
sensitivity ‘to pain in an animal model , and also a durable analgesic effect on pain neuropathic, characteristic of many clinical neuropathies such as postherpetic neuralgia

COX E NOS INIBIZIONE
DOLORI CRONICI
Capnellene, a natural marine compound derived from soft coral, attenuates chronic constriction injury-induced neuropathic pain in rats.
by Yen-Hsuan Jean, Wu-Fu Chen, Chun-Sung Sung, Chang-Yih Duh, Shi-Ying Huang, …show all authors
Biological Sciences › Miscellaneous Papers
• Overview
• References5
• Related research
British journal of pharmacology (2009)
Volume: 158, Issue: 3, Publisher: Blackwell Publishing Ltd, Pages: 713-725
• DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00323.x
• PubMed: 19663884
Available from www.pubmedcentral.nih.gov
or
Abstract
BACKGROUND AND PURPOSE: Natural compounds obtained from marine organisms have received considerable attention as potential sources of novel drugs for treatment of human inflammatory diseases. Capnellene, isolated from the marine soft coral Capnella imbricate, 4,4,6a-trimethyl-3-methylene-decahydro-cyclopentapentalene-2,3a-diol (GB9) exhibited anti-inflammatory actions on activated macrophages in vitro. Here we have assessed the anti-neuroinflammatory properties of GB9 and its acetylated derivative, acetic acid 3a-hydroxy-4,4,6a-trimethyl-3-methylene-decahydro-cyclopentapentalen-2-yl ester (GB10). EXPERIMENTAL APPROACH: Effects of GB9 or GB10 on the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), and cyclooxygenase-2 (COX-2) in interferon-gamma (IFN-gamma)-stimulated mouse microglial BV2 cells were measured by Western blot. The in vivo effects of these compounds were examined in the chronic constriction injury (CCI) rat model of neuropathic pain, measuring thermal hyperalgesia, and microglial activation and COX-2 protein in lumbar spinal cord, by immunohistochemistry. KEY RESULTS: In BV2 cells, GB9 and GB10 inhibited the expression of iNOS and COX-2, stimulated by IFN-gamma. Intrathecal administration of GB9 and GB10 inhibited CCI-induced nociceptive sensitization and thermal hyperalgesia in a dose-dependent manner. Intraperitoneal injection of GB9 inhibited CCI-induced thermal hyperalgesia and also inhibited CCI-induced activation of microglial cells and up-regulation of COX-2 in the dorsal horn of the lumbar spinal cord ipsilateral to the injury. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: Taken together, these data indicate that the marine-derived capnellenes, GB9 and GB10, had anti-neuroinflammatory and anti-nociceptive properties in IFN-gamma-stimulated microglial cells and in neuropathic rats respectively. Therefore, capnellene may serve as a useful lead compound in the search for new therapeutic agents for treatment of neuroinflammatory diseases.

Da un corallo deriva il principio che reca sollievo contro il dolore cronico ovvero il dolore neuropatico che può destruire la qualità di vita. Un composto estratto dal corallo Capnella imbricata, il capnellene, ha dimostrato effetti contro il dolore molto specifici in modelli animali di dolore neuropatico, come spiegato sul British Journal of Pharmacology (vedi Abstract all’inizio del sottocapitolo).

Il dolore neuropatico è una forma di dolore cronico per cui si percepisce dolore, molto forte, anche in risposta a stimoli di per sé non dolorosi nell’individuo sano. In pratica, mentre di norma sentiamo dolore in seguito a stimoli dolorosi sul nostro corpo che sono trasferiti da nervi periferici al midollo spinale, quindi al cervello, in chi soffre di dolore cronico questa trasmissione risulta alterata, per cui ai centri neurali del dolore arriva informazione “Dolore Forte” anche per stimoli che di per sé non sono affatto dolorosi.

Per ora ci sono pochissimi veramente pochissimi farmaci contro il dolore cronico, e i semplici analgesici son specifici in senso generale per il dolore acuto, quello che si sente per esempio quando ci si ferisce, ma poi prestamente si guarisce. Il capnellene estratto da un corallo presente al largo della costa di Taiwan riesce a inibire le sensazioni dolorose improprie e potrebbe divenire una nuova possibilità farmacologica contro il dolore cronico.

PHE377, a TRPV1 antagonist under clinical development
TABLE 1 | Therapeutic targeting of TRPV1
From the following article:
Transient receptor potential channels as therapeutic targets
Magdalene M. Moran, Michael Allen McAlexander, Tamás Bíró & Arpad Szallasi
Nature Reviews Drug Discovery 10, 601-620 (August 2011)

Il dolore viene spesso considerato come un campanello di allarme per una particolare malattia, quindi molto spesso curato con dei farmaci appartenenti alla categoria dei analgesici. Il cosiddetto dolore neuropatico insorge quando vi è un danno irreversibile che colpisce il sistema di percezione del dolore. La presenza di questo tipo di dolore avviene in pazienti affetti da alcune malattie del sistema nervoso centrale, ad esempio distrofie muscolari, sclerosi multipla ma anche in soggetti sottoposti ad amputazioni ( il dolore post-herpetico o arto-fantasma). Le caratteristiche variano da paziente a paziente di solito con l’insorgenza di bruciore e scosse elettriche. Dato la tipicità del dolore e soprattutto la particolarità dell’insorgenza è molto difficile da curare: i semplici analgesici compresa la morfina non bastano, spesso si ricorre all’uso di terapie palliative e di antidepressivi. Alcuni ricercatori hanno studiato molecole di interesse per poter portare alla produzione di un farmaco specifico che possa ridurre il dolore neuropatico. La ditta PharmEst, ha avviato la sperimentazione clinica della molecola Phe377.

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Uso moderno delle terapie

CORRETTO USO DEI FARMACI, OGGI

FARMACOGENETICA E FARMACOCINETICA

LA FDA sta procedendo a  far sì che specifiche classi di farmaci siano applicate solo previa conoscenza dell’ assett dei polimorfismi genetici  responsabili della farmacocinetica (assorbimento , distribuzione, metabolismo, eliminazione) e della farmaco dinamica (sistema immunitario, enzimi, canali ionici, recettori)  (Pirmohamed M, and Park BK . Trends Pharmacol Sci 22 , 289, 2001) del farmaco stesso. L’esempio più rilevante anche in senso d’impatto emotivo concerne il tamoxifene sinora somministrato secondo criteri ultratrentennali di presenza /assenza di espressione recettoriale da parte delle cellule tumorali nel cancro della mammella

La non conoscenza dei meccanismi sopradescritti  ha come conseguenza quanto monitorato in USA e riassumibile nei seguenti punti

TOSSICITA’ DEI FARMACI E NECESSITA’ DI  ADEGUAMENTO DELLA DOSE TERAPEUTICA

-         100.000 morti/anno per tossità da farmaci : 4° –6° causa di morte (Lazarou J. J Am Med Assoc 279, 1200, 1998

-         Nella fattispecie  i polimorfismi del citocromo CYP2D6  in uno studio di dose richiesta evidenziava

-         Metabolizzatori lenti : 10 mg /die  versus i 75 –150  dello standard

-         Metabolizzatori ultrarapidi 300 –500 mg /die versus i 75 –150  dello standard

( Ingelman-Saundberg M. Trends Pharmacol Sci, 25 , 193, 2004)

-         Sembra possibile identificare almeno 8 varianti alleliche nel locus del gene TMPT associate ad attività enzimatica ridotta: Le più comuni: TMPT*2, TMPT*3A, TMPT*3C, in caso di terapia con mercaptopurina i pazienti con attività deficitaria posson sviluppare mielotossicità. La riduzione del dosaggio del 90% può portare a terapia efficace senza effetti avversi , al contrario soggetti portatori di wild-type posson richiedere alte dosi di  6-mercaptopurina per rispondere al trattamento (leucemie, malattie autoimmuni) (Heckmann JM et al J Nerol Sci 231, 71, 2005

-         Parimenti l’antitumorale irinotecano induce grave tossicità intestinale in caso di ridotta attività UGT – TA7 TAA (Burchell B. Am. J Parmacogenomics 3, 37, 2003

-         RESISTENZA AI FARMACI

-         Si può evidenziare anche il caso di totale refrattarietà  od elevatissima ai farmaci. Esempi:

-         Individui omozigoti per un polimorfismo funzionale nell’esone 26 del gene MDR1 presentano aumento della proteina GP-170: tali soggetti son refrattari al trattamento con antiepilettici (Sisodya SM. Curr. Neurol Neurosci Rep 5, 307, 2005  ***

-         Asmatici trattati con albuterolo  hanno evidenziato tachifilassi  se con genotipo Arg/Arg (Isreal et al . Lancet 364, 1505, 2004

 

REAZIONI AVVERSE SPECIFICHE

-         Una mutazione del gene KCNE2 può causare , durante l’impiego di claritromicina o sulfometossazolo trimetoprim allungamento del QT sino alla torsione di punta (Avidin A et al. J Mol Med, 83, 159,2005)

-         Sindromi neurolettiche: Discinesia tardiva in presenza di mutazione di Gly9Ser – clorpromazina  (Mihara K et al Am J Med Genet 114 693, 2002)  Ipertermia maligna   è connessa a mutazioni del gene RyR1 (esone 4) (Litman RS, Rosenmberg H. J Am Med Assoc. 293, 2918, 2005)

 

CATEGORIE FARMACOLOGICHE D’INTERESSE PER  LA TERAPIA DELLA CEFALEA
Esempi di categorie farmacologiche:  Beta bloccanti *** , antipsicotici ***, antidepressivi  ***.

La differente metabolizzazione induce effetti terapeutici che vanno dallo  0 al effetto avverso di marcato impatto clinico.  La popolazione evidenzia quindi la presenza di metabolizzatori poveri di 2D6 . Al converso nei metabolizzatori ultrarapidi si può arrivare a una dose richiesta  50 volte maggiore per sortire effetto terapeutico ( Farmacologia Cagliari e Milano: dati personali)

Alleli non frequenti:  /CYP 2D6) *6, */, *8, *11, *12. 14, 20,31,38, *44 sono associati ad assenza d’attività enzimatica

-         Metabolizzatori lenti : es: *4-*5: deficit metabolismo  Tali soggetti hanno dunque effetti avversi

-         Metabolizzatori intermedi : soggetti in eterozigosi  presentano in genere un allele funzionale ed uno non funzionale (Es *1-  *4)  o due alleli parzialmente funzionali ( es: * 9 – *10) Tali soggetti posson richiedere, per conseguire azione terapeutica un dosaggio chiaramente inferiore alla norma

-         Metabolizzatori rapidi:  persone  con aumentata espressione del 2D6 dovuta alla presenza  di  tre o più alleli funzionali. Questi soggetti richiedono , per un’azione terapeutica un dosaggio notevolmente superiore alla norma

 

 

Le categorie farmacologiche contrassegnate in questo ultimo paragrafo dai tre  asterischi ( ***)  corrispondono a categorie farmacologiche  largamente usati nella terapia della cefalea  e di gran parte dei dolori  oltre che  nell’indicazione primigenia di commercializzazione

 

 

 

The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) has published the guidelines

 

 

 

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