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Serotonina ed emicrania

LE IMPLICAZIONI BIOCHIMICHE DELL’ EMICRANIA
LA TEORIA SEROTONICA DELL’ EMICRANIA
DALL’ESTERO E DALLA FONDAZIONE  UMBERTO VERONESI

Cephalalgia. 1998 Sep;18(7):421-35.

Methysergide.

Silberstein SD.

Source

Jefferson Headache Center, Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA 19107, USA.

Abstract

Methysergide is a semisynthetic ergot alkaloid ergometrine derivative, introduced in pharmacotherapy for migraine prophylaxis as a specific serotonin (5HT) receptor antagonist. Methysergide is not just a 5HT2 antagonist, it is also a 5HT1 agonist. Open and controlled studies attest to methysergide’s efficacy. It may be more effective in resistant cases with a high attack frequency and may act synergistically with ergotamine and dihydroergotamine (DHE) for breakthrough attacks. Contraindications include pregnancy, peripheral vascular disorders, severe arteriosclerosis, coronary artery disease, severe hypertension, thrombophlebitis

OK SALUTE E BENESSERE

consulenza scientifica Fondazione Umberto Veronesi

Terapie con i farmaci
Il pizotifene può prevenire 
il mal di testa
Un antagonista serotoninergico tiene lontana l’emicrania

K. Ostermann, G. Juckel, P. Roser, Possible association of severe major depression with acute cessation of long-term excessive triptan use, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2012, 37, 6

Direct Link:

  1. 4

Hyo-Jin Jeong, Vanessa A Mitchell, Christopher W Vaughan, Role of 5-HT1 receptor subtypes in the modulation of pain and synaptic transmission in rat spinal superficial dorsal horn, British Journal of Pharmacology, 2012, 165, 6

Direct Link:

Hyo-Jin Jeong, Vanessa A Mitchell, Christopher W Vaughan, Role of 5-HT1 receptor subtypes in the modulation of pain and synaptic transmission in rat spinal superficial dorsal horn, British Journal of Pharmacology, 2012, 165, 6

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Question

Migraine treatment: Can antidepressants help?

My doctor prescribed an antidepressant for my migraines. Is this an appropriate migraine treatment? I don’t have depression.

Answer

from Jerry W. Swanson, M.D.

Certain antidepressants can help reduce the frequency and severity of some types of headaches, including migraines. You don’t have to have depression to benefit from these drugs.

 

CONTRIBUTI DEI NOSTRI MEMBRI

 

Sicuteri F, Nicolodi M. Serotonina ed emicrania: una molecola contro l’enigma. Neuroscienze Suppl al n. 8 (ottobre/dicembre) : 1-48, 1991

 

Sicuteri F., Nicolodi M. Serotonin, a “Sphynx” in migraine  In: G Nappi, G Bono, G Sandrini, E Martignoni (eds) Headache and depression: Serotonin  pathways as a commom clue. New York: Raven Press , pp 225-236, 1992

 

Nicolodi M. Editorial Comment: Sumatriptan and venoconstriction. Cephalalgia 13: 375, 1993

 

Nicolodi M, Del Bianco PL, Sicuteri. Way to serotonergic use and abuse in migraine. Int. J. Clin Pharmacol Res., XVII (2/3): 79-84, , 1997

 

. Nicolodi M, Ghelardini C. Sumatriptan: molecola per l’esplorazione dei sistemi neurassiali serotonino-dipendenti. Confinia Cephalalgica 6 (7): 95-96,  1997

 

 

Sicuteri F, Nicolodi M. How the lipophilia of a novel 5-HT like molecule can support the central theory of primary pain, 9th International Meeting on tryptophan research, p 110, 1998

 

Nicolodi M,  Moneti G, Pieraccini G., Conti P, Del Bianco PL, Sicuteri F. Sumatriptan pharmacokinetics in the spinal fluid following oral administration of the drug. Cephalalgia  20 (4): 18, 2000

 

 

Nicolodi M, Sicuteri F. 5-HT 1B/D receptor function in pupillary dynamics of iris sphincter muscle in animal and man. Cephalalgia 21: 4, 363, 2004

 

 

PROLOGO

I dolori si possono dividere in dolori “utili” derivanti da adeguata stimolazione dei nocicettori periferici. E dolori “inutili” , inutili alla sopravvivenza, derivanti da un firing spontaneo che si esprime come dolore proiettato specie a livello del segmento cefalico., governati  Emergono a questo punto parallelismi ovviamente non causali ma di certo semiologici, farmacologici e terapeutici che connettono questi dolori “inutili” con i dolori dell’ arto fantasma: arto amputato o denervato. Per ambedue questi tipi di dolore vi son dati  che istradano a pensare come queste entità nosologiche derivino da un deficit dei sistemi di modulazione del dolore e prove in tal senso se ne son trovate anche nell’uomo   oltre che nell’animale.

LA SEROTONINA (5-HT)

Tali sistemi di modulazione del dolore hanno i loro centri nel nevrasse.  Sono, questi centri, governati da trasmettitori tra cui primeggia la serotonina (5-HT).  Il sistema dell’analgesia in natura è finalizzato al preservare l’integrità fisica dell’individuo che combatte un ambiente pullulante di stimoli si

Fisici che Emotivi

Ambedue stimoli in grado di sollecitare il sistema dell’analgesia

Nel caso il sistema di analgesia divenga particolarmente precario per motivi di eredogenetica o per motivi fenotipici quali infezioni, traumi o immunopatie che colpiscano le vie dell’analgesia è conseguenza obbligata che condizioni emotivamente rilevanti o modesti stimoli sensitivi esitino in dolore fino a creare una situazione simildeafferentale  caratterizzata da dolori apparentemente automatici e spontanei.

Sistemi serotoninici                                                                                                Reazione

 

a)      Sistemi 5-HT ascendenti                                                          Reazione affettiva

Dal tronco encefalico con               Attivazione dei sistemi               vegetativa, nausea

Proiezioni limbiche e neo                    di protezione

Corticali

 

 

b)    Sistemi 5-HT discendenti                                              1) Analgesia da stress

Dal tronco encefalo a

Proiezione sui nuclei                                                             2) Analgesia  da

Trigeminali e sulle corna                                                        dolore

Posteriori midollari

 

 

La serotonina ha una doppia faccia: proalgogena periferica, in effetti a livello periferico sensibilizza grandemente all’azione algogena di altre sostanza  quali la bradichinina e azione analgesizzante centrale. In effetti, che il ruolo più rilevante nell’emicrania sia rivestito dall’azione centrale è sottolineato e provato dalla quantità di farmaci di prevenzione e curativi del singolo attacco che nel tempo si sono sviluppati ed affermati. E’ in effetti un dato che gran parte dei farmaci utilizzati per trattare l’emicrania abbiano un’attività serotonergica, quindi obbligatoriamente si debbono fondare sull’attività analgesizzante centrale di questa monoamina.

 

DAI PRIMI FARMACI SEROTONINERGICI AI TRIPTANI

 

La serotonina entra quale protagonista della terapia dell’emicrania  nel momento in cui si dimostra che i farmaci provvisti di capacità agonista/antagonista rispetto ai recettori 5-HT, quali la metisergide, agiscono come profilattici nell’emicrania e vanno a costituire il primo trattamento di  base di questa malattia.  Dopo molti anni, sulla base  razionale di questa terapia son stati introdotti i triptani che agganciano i recettori 5-HT1 A/D ed esplicano un effetto abortivo in acuto sui singoli attacchi d’emicrania.

Vedremo ora punto per punto il razionale dell’uso dei farmaci serotonergici nell’emicrania

 

I PUNTI CHIAVE DELLA TEORIA SEROTONINICA DELL’EMICRANIA

1)    L’ iniezione di serotonina eseguita durante un attacco di emicrania può indurre interruzione completa dell’attacco. E’ verosimile che l’azione analgesizzante della serotonina venga amplificato dalla supersensitività recettoriale che caratterizza gli emicranici, come dimostrato più volte. Tale supersensitività è una verosimile risposta dell’organismo alla carenza eredogenetica del trasmettitore.

2)    Interessanti molecole “similserotoniniche” quali i triptani  agiscono su un sottotipo dei recettori per la serotonina: i 5-HT1 A di cui son ricchi i vasi cefalici.  Inducono qui vasocostrizione, ma la loro azione non si limita a questo, in effetti tali farmaci esplicano una affinità maggiore a quella per i 5-HT1A per i recettori presinaptici 5-HT1D tramite i quali riesce a determinare una regolazione nella liberazione della serotonina anche a livello perivascolare.

3)    Si è dimostrato che i triptani passano la barriera ematoencefalica e possono così raggiungere stazioni chiave a livello analgesizzante legando i recettori 5-HT1 numerosi a livello midollare ed ipotalamico

4)    Sia la ergotamina che i triptani esplicano un’attività analgesizzante specifica nell’emicrania e nella cefalea a grappolo suggerendo un deficit delle funzioni serotonergiche analgesizzanti in queste due patologie dolorose

5)    L’abuso ti ergot e triptani determinerebbe una cronicizzazione della emicrania e possibile rebound della cefalea a grappolo tramite uno stato di subsensitività determinato dalla cronica esposizione dei 5-HT1 il che darebbe origine ad un deficit ulteriore della eredogenetica preesistente mancanza di analgesia.

6)    I liberatori-depletori di 5-HT endogena quali la reserpina e la fenfluramina precipitano attacchi dolorosi negli emicranici probabilmente abbassando ulteriormente la funzione dei sistemi serotonergici. Si tenga conto che in particolare l’attacco indotto da fenfluramina è indistinguibile dall’attacco spontaneo.

7)    Il trattamento profilattico in cronico con Metisergide e pizotifene – antagonisti 5-HT1centrali e 5-HT2 anche vasali inducono miglioramento sino alla risoluzione del  quadro clinico doloroso dell’emicrania. Secondo la legge di Creese and Sibley questo è il verosimile esito della cronica esposizione ad antagonisti in sé capace di incrementare capacità di legame dei recettori che si son detti nativamente, ereditariamente poveri nella loro attività. Sarebbe quindi un modo per incentivare l’analgesia serotoninergica palesemente in crisi negli emicranici. La stessa legge di Creese and Sibley ci spiega perché una super-esposizione a farmaci serotoninergici come i triptani, quando elevata, porti a un critico collasso del sistema.

8)    Quando si parla di emicrania si pensa e si ha la mente rivolta al dolore ma l’emicrania non è solo dolore , è invece una sindrome complessa  dove trovano ruolo nausea, vomito, sbadiglio, sonnolenza, alterazioni termiche. Quanto si può escludere è che questi fenomeni siano secondari al dolore poiché possono intervenire come prodromi rispetto al dolore stesso. E’ questo l’argomento principale a favore di un “unicum movens” capace di far scattare sia manifestazioni dolorose che non dolorose caratteristiche della sindrome emicranica. Questo movente primigenio potrebbe essere individuato in un deficit oscillante del sistema serotonergico che, eredogeneticamente povero, viene sottoposto a stress capaci di indurne il collasso transitorio o definitivo. In effetti sono oggi disponibili dati che mettono in luce come i vari sottotitipi dei recettori 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 oltre a partecipare alla recezione dello stimolo doloroso – 5-HT3 periferici, all’analgesia – 5-HT1- , sono anche partecipi dei meccanismi neuronali dell’ansia, della depressione

9)    Menzione a questo punto necessaria riguarda  gli SSR selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), antidepressivi che godono di grande risonanza anche , in parete, legata al gran successo della campagna di advertising diretto utilizzato. In effetti il loro meccanismo d’azione si presta ad essere spiegato in maniera piana mettendo in luce la capacità di correggere la disomeostasi legata ad una mancanza di serotonina. In effetti questi farmaci stoccano delle riserve di tale monoamina che poi dovranno essere al meglio utilizzate a livello recettoriale, il che non sempre nell’emicrania è dato succedere : basti pensare alle condizioni critiche create dal superuso di farmaci, in particolare ergot e triptani che, abusati, possono dare down-regulation a livello recettoriale.

10)  Resta il fatto che gli SSRI ed il loro uso nella terapia di fondo dell’ emicrania spiega ancor meglio il rilievo della serotonina in questa patologia e la connessione tra emicrania, stress e depressione

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CRONICIZZAZIONI E DECRONICIZZAZIONE DELL’EMICRANIA

CRONICIZZAZIONE E DECRONICIZZAZIONE DELL’EMICRANIA
DEFINIZIONE DI EMICRANIA CRONICA
Secondo i criteri stabiliti dalla Classificazione della International Headache Society -seconda edizione- si indica emicrania cronica come una condizione ove siano presenti 15 o più giorni al mese con emicrania. In questo caso non si fa menzione di superuso di medicamenti per il controllo in acuto. Tale diagnosi può essere estesa quando la condizione dura immutata da 3 mesi o più. E’ stata proposta una revisione che dovrà con ogni probabilità, essere inserita nella prossima edizione: 15 o più giorni con cefalea al mese di cui almeno 8 abbiano ad essere emicrania. Questo verrebbe a chiarire almeno un punto: quello della trappola per cui talvolta forme emicraniche vengono diagnosticate come non emicraniche e quindi trattate in modo non adeguato alla loro natura e meccanismo
In realtà statisticamente la gran parte delle forme croniche è una forma associata a superuso di analgesici e triptani destinati a controllare il dolore in acuto.

VI SONO DELLE CAUSE CHIARE A MONTE DELLA FORMA CRONICA?
O MEGLIO PERCHE’ ALCUNI CRONICIZZANO ED ALTRI NO?
Vediamo qui di seguito fattori di rischio che come tali vanno accepiti e non come sicuri prodromi di cefalea cronica

• Storia di trauma cranico o trauma a livello del rachide cervicale
• Sesso femminile
• Apnee notturne e disturbi del sonno
• Obesità
• Elevato consumo di caffeina
• Superuso di medicamenti diretti a contenere l’acuzie del dolore, specie gli oppiacei
• Eventi cosiddetti stressanti (dal cambiar residenza allo sposarsi )
• Fattori genetici
Critiche che si possono muovere a quest’elenco è che alcuni fattori possono far scattare una forma cronica ma altri risultano indicatori estremamente generici, sia fatta ad esempio menzione del sesso femminile che poco risulta di rilievo in una patologia che interessa le donne fino a 5 volte più dei maschi. Sia fatta menzione ad esempio dell’obesità , fattore calcolato per paesi dove questa patologia sta diventando un problema sociale ed è quindi molto diffuso (fino al 79% per il marcato sovrappeso , secondo studi dell’OMS), Questo senza contare una cosa assai rilevante e cioè che pregresse terapie antiemicraniche possono avere indotto incremento ponderale; è difatti non insolito che terapie antiemicraniche possano indurre incremento dell’appetito.
Reference
Bigal M, Sheftell F, Rapoport A, Lipton R, Tepper S. Chronic Daily Headache in A Tertiary Care Population: Correlation Between the International Headache Society Diagnostic Criteria and Proposed Revisions of Criteria for Chronic Daily Headache. Cephalalgia. 2002:432 -438. Available at: http://cep.sagepub.com/content/22/6/432.abstract [Accessed July 17, 2010].
Qual’è il meccanismo dell’emicrania cronica?
Si potrebbe sinteticamente rispondere: quello di tutti i dolori cronici che, comunque originatisi, se severi e ripetitivi portano a modificazioni del sistema nervoso centrale chr si manifestano al fine con reazioni dolorose e prolungate a fronte di stimoli sensitivi innocui per il soggetto sano esente da dolore primario

Ma scendiamo un poco nei dettagli

DALLA CRONICIZZAZIONE ALLA DECRONICIZZAZIONE

Mechanism of chronic migraine.
Aurora SK, Kulthia A, Barrodale PM.
Source
Swedish Headache Center, Swedish Neurosciences Institute, 1221 Madison Street, Seattle, WA 98116, USA. sheena.aurora@swedish.org
Abstract
Chronic migraine typically evolves from episodic migraine over months to years in susceptible individuals. Headaches increase in frequency over time, becoming less intense but more disabling and less responsive to treatment. Results of electrophysiologic and functional imaging studies indicate that chronic migraine is associated with abnormalities in the brainstem that may be progressive. Additionally, chronic migraine is associated with a greater degree of impairment in cortical processing of sensory stimuli than is episodic migraine, perhaps due to a more pervasive or persistent cortical hyperexcitability. These findings fit with the model of migraine as a spectrum disorder, in which the clinical and pathophysiological features of migraine may progress over time. This progression is postulated to result from changes in nociceptive thresholds and ensuing central sensitization caused by recurrent migraine in susceptible individuals, for whom a variety of risk factors have been described. This may lead to changes in baseline neurologic function between episodes of headache, evident not only in electrophysiologic and functional imaging studies, but also as an increase in depression, anxiety, nonhead pain, fatigue, gastrointestinal disorders, and other somatic complaints that may occur after years of episodic migraine. From the current research and migraine models, a conceptualization of chronic migraine, in which relatively permanent and pervasive central changes that warrant novel and tolerable treatments have occurred, is emerging. This model also implies that prevention of chronic migraine is an important goal in the management of episodic migraine, particularly in individuals who exhibit risk factors for chronic transformation.

Exploration of NMDA receptors in migraine: therapeutic and theoretic implications.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence University, Italy.
Abstract
Pain intensity was observed before and after the subcutaneous (s.c.) administration of ketamine hydrochloride (80 micrograms/kg/s.c.) or saline (0.9% NaCl given by the same route) in 17 migraine (M) sufferers as an acute treatment of their M attacks. The same parameter was observed in another group of 17 M-sufferers complaining of very severe and frequent M attacks; these subjects were completely refractory to the prophylactic treatments currently used in M. In this second group, ketamine 80 micrograms/kg/s.c./three times a day) or saline was randomly assigned in a short (3-week) chronic treatment. A randomized, double-blind, cross-over study design was used both when testing ketamine as an acute administration for relieving M attack and when comparing its effect to that of the placebo in a chronic treatment for preventing M-pain. Ketamine, but not placebo, produced a marked relief of pain both as an acute treatment and as a prophylactic therapy. Mild specific side-effects were observed in the majority of the patients treated with ketamine. Moreover in the placebo group, the majority of these patients also complained of side-effects. The present results support the hypothesis that N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors play an important role in the mechanisms of M.

Int J Clin Pharmacol Res. 1998;18(2):93-100.
Negative modultors of excitatory amino acids in episodic and chronic migraine: preventing and reverting chronic migraine. Special lecture 7th INWIN Congress.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Center of Neurochemistry, Florence University, Italy.
Abstract
The mechanism capable of transforming episodic migraine into chronic migraine is attributed by the authors to hyperalgesia and related neuroplastic changes, chiefly long-term potentiation, due to the action of excitatory amino acids, chiefly the ones acting at N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor. A preeminent role has been attributed to ‘third hyperalgesia’, a newly observed type of hyperalgesia which is inheritable and can act as a ground for the above-mentioned mechanism of ‘chronicization’ of migraine. The role of primary and secondary hyperalgesia in giving redundance to neuraxial abnormalities is also discussed. The fact that NMDA noncompetitive antagonist ketamine and gabapentin, inhibitor of the neuronal synthesis of L-glutamate, can cure chronic migraine, so far considered refractory to prophylactic therapies, gives indirect but evident support to the mechanism suggested above. The antinociceptive role of the above-mentioned negative modulators of excitatory amino acids and the possible interplay between ionotropic and metabotropic receptors are also taken into consideration.
PMID:
9675627
[PubMed - indexed for MEDLINE]

The use of NMDA-receptor antagonists in the treatment of chronic pain.
(PMID:10870744)
Hewitt DJ
Department of Neurology, Emory University Medical Center, Atlanta, Georgia, USA. David_Hewitt@emory.org
The Clinical Journal of Pain [2000, 16(2 Suppl):S73-9]
Type: Journal Article, Review
Abstract Highlight Terms
Gene Ontology(5) Diseases(1) Chemicals(11)

Chronic pain can be maintained by a state of sensitization within the central nervous system that is mediated in part by the excitatory amino acids glutamate and aspartate binding to the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. A number of antagonists to the NMDA receptor are antinociceptive in animal models but are associated with significant dose-limiting side effects. Commercially available NMDA-receptor antagonists include ketamine, dextromethorphan, memantine, and amantadine. The opioids methadone, dextropropoxyphene, and ketobemidone are also antagonists at the NMDA receptor. The NMDA-receptor antagonists have a significant impact on the development of tolerance to opioid analgesics. Consequently, NMDA-receptor antagonists may represent a new class of analgesics and may have potential as coanalgesics when used in combination with opioids.

Br J Pharmacol. 2009 June; 157(3): 464–473.
Published online 2009 March 20. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00142.x
PMCID: PMC2707992
Activation of iGluR5 kainate receptors inhibits neurogenic dural vasodilatation in an animal model of trigeminovascular activation
AP Andreou, PR Holland, and PJ Goadsby
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Abstract
Background and purpose:
Migraine is a disabling neurological disorder involving activation, or the perception of activation, of trigeminovascular afferents containing calcitonin gene-related peptide (CGRP). Released CGRP from peripheral trigeminal afferents causes dilatation of dural blood vessel, and this is used to measure trigeminal nerve activation. Kainate receptors with the GluR5 subunit (iGluR5, ionotropic glutamate receptor) are present in the trigeminal ganglion and may be involved in nociception. We investigated the possible involvement of prejunctional iGluR5 kainate receptors on CGRP release from trigeminal afferents.
Experimental approach:
We used neurogenic dural vasodilatation, which involves reproducible vasodilatation in response to CGRP release after electrical stimulation of the dura mater surrounding the middle meningeal artery. The effects of the specific iGluR5 receptor antagonist UBP 302 and agonist (S)-(-)-5-iodowillardiine were investigated on neurogenic and CGRP-induced dural vasodilatation in rats, by using intravital microscopy.
Key results:
Administration of 10 and 20 mg•kg−1 of iodowillardiine inhibited electrically induced dural vessel dilatation, an effect blocked by pretreatment with 50 mg•kg−1 UBP 302. Administration of the iGluR5 receptor antagonist UBP 302 alone had no significant effect. CGRP (1 mg•kg−1)-induced dural vasodilatation was not inhibited by the iGluR5 receptor agonist iodowillardiine.
Conclusions and implications:
This study demonstrates that activation of the iGluR5 kainate receptors with the selective agonist iodowillardiine is able to inhibit neurogenic dural vasodilatation probably by inhibition of prejunctional release of CGRP from trigeminal afferents. Taken together with recent clinical studies the data reinforce CGRP mechanisms in primary headaches and demonstrate a novel role for kainate receptor modulation of trigeminovascular activation.

Fibromyalgia and headache. Failure of serotonergic analgesia and N-methyl-D-aspartate-mediated neuronal plasticity: their common clues.
(PMID:9533670)
• Abstract
• Citations
• BioEntities
• Related Articles
Nicolodi M, Volpe AR, Sicuteri F
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence, Italy.
Cephalalgia : an International Journal of Headache [1998, 18 Suppl 21:41-44]
Type: Journal Article, Review, Research Support, Non-U.S. Gov’t
Abstract Highlight Terms
Diseases(3) Genes/Proteins(1) Chemicals(1)

A defect in serotonergic analgesia and a hyperalgesic state are proposed as features common to headache and fibromyalgia. The benefit to both migraine and fibromyalgia from inhibiting ionotropic N-methyl-D-aspartate receptor activity implies that redundant hyperalgesia-related neuroplastic changes are crucial for severe or chronic migraine and primary fibromyalgia. The fact that migraine and primary fibromyalgia share some pivotal set-up of serotonergic and excitatory amino acid systems led us to analyse epidemiological data supporting the hypothesis that analgesic disruption and a consequent hyperalgesic state are mechanisms of both migraine and fibromyalgia. Beyond demonstrating the comorbidity between migraine and primary fibromyalgia, the data suggest that migraine may represent a risk factor for fibromyalgia.

La teoria centrale dell’ emicrania e della sua cronicizzazione – La teoria serotoninergica- aminoacidergica nella lettura della fenomenologia acuta e cronica dell’ emicrania. In Zeneca (Ed.) XXX Congresso Nazionale della Società Italiana di Neurologia, Roma: Edizioni Internazionali CIC , pp 15-20, 1997
Nicolodi M., Sicuteri F. From migraine to primary fibromyalgia: LTP the common clue. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., XVIII (2): 93-100, 1998

Nicolodi M, Sicuteri F. Planet Pain: Focus on chronic migraine . J Headache Pain 1: S11-S16, 2000

LA CENTRAL SENSITIZATION, LA LONG TERM POTENTION, E IL TANDEM GLUTAMMATO-NMDA
Il dolore che si sperimenta nella vita quotidiana (ad esempio per l’aver battuto un ginocchio) ha un meccanismo d’origine profondamente diverso dal dolore cronico neurogeno che è poi quello che ha il maggior impatto nella clinica e sulla qualità di vita.
Normalmente nel dolore acuto periferico la trasmissione del dolore è promossa da stimoli ad alta soglia, al contrario il dolore neurogeno centrale è indotto da stimoli a bassa soglia.
Accade così che stimoli sensitive innocui nel soggetto integro ed esente rispetto a condizioni di dolore centrale vengano a manifestarsi fenomeni di allodinia, cioè di dolore per stimolo innocui.
E’ inoltre caratteristica nota del dolore neurogeno centrale la cosiddetta overreaction fenomeno che determina il perdurare del dolore ben oltre il momento dell’applicazione dello stimolo fino a costituire un episodio doloroso di buona durata e severità.
Il dolore neurogeno centrale può avere degli acmi ma è fondamentalmente un fenomeno cronico. Il dolore cronico ha come caratteristica fondamentale e permissiva la plasticità che conduce alla cosiddetta “sensitization”, fenomeno per cui il sistema di trasmissione sensitivo/algogeno risponde a stimoli nocivi ed innocui. La rilevanza della sensitization fu sperimentalmente dimostrata negli anni ’90 ablando proprio I neuroni che , a livello spinale, andavano incontro a tale fenomeno. Il risultato fu che senza sensitization il dolore cronico non comparve.
E’ da sottolineare che i neuroni spinali e del sistema nervosa centrali in genere dimostrano un particolare tipo di plasticità detto long-term potentiation che assomiglia al meccanismo fisiologico con cui di instaurano i circuiti della memoria. In altre parole si assiste a una condizione patofisiologica in cui si edificano le vie del mantenimento del dolore.
Il glutammato , aminoacido presente in molti organi ed anche conosciuto come un esaltatore del sapore con il nome di monoglutammato di sodio, fa parte degli aminoacidi eccitatori ed è il neurotrasmettitore attivo nelle sinapsi più plastiche del nostro cervello, ovvero a livello di quelle che manifestano LTP. I recettori per il glutammato sono quattro e si trovano soprattutto condensati sul versante post-sinaptico. Tre sono i cosiddetti recettori ionotropici cioè l’AMPA, l’NMDA ed il kainato. Il quarto tipo è metabotropico ed è definito con la sigla mGluR. Tutti i tipi hanno importanza per la plasticità sinaptica, ma i recettori AMPA e NMDA sono quelli meglio conosciuti e vengono spesso ritenuti responsabili della memoria molecolare.
LA CENTRAL SENSITIZATION NELL’AMIGDALA E NELLA CORTECCIA CINGOLATA ANTERIORE
La central sensitization si estende anche ad aree che non fanno parte del sistema di trasmissione dell’input sensitivo/algogeno. In condizioni di dolore cronico si assiste alla sensitization dell’ amigdala nocicettiva, area connessa alle emozioni ed alla paura, e dei neuroni della corteccia cingolata anteriore, area che determina le componenti affettive del dolore. Questo giustifica una risonanza emotiva peculiare del dolore cronico poiché aree cerebrali come l’amigdala e la corteccia cingolata anteriore, coinvolte nell’esprimersi delle emozioni, diventano iperattive se si è in condizioni di dolore cronico.

Neuroscientist June 2004 vol. 10 no. 3 221-234
The Amygdala and Persistent Pain
1. Volker Neugebauer1,
2. Weidong Li2,
3. Gary C. Bird3 and
4. Jeong S. Han4
+ Author Affiliations
1. 1Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch, voneugeb@utmb.edu
2. 2Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
3. 3Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
4. 4Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
Abstract
A reciprocal relationship exists between persistent pain and negative affective states such as fear, anxiety, and depression. Accumulating evidence points to the amygdala as an important site of such interaction. Whereas a key role of the amygdala in the neuronal mechanisms of emotionality and affective disorders has been well established, the concept of the amygdala as an important contributor to pain and its emotional component is still emerging. This article will review and discuss evidence from anatomical, neuroimaging, behavioral, electrophysiological, pharmacological, and biochemical data that implicate the amygdala in pain modulation and emotional responses to pain. The latero-capsular division of the central nucleus of the amygdala is now defined as the “nociceptive amygdala” and integrates nociceptive information with poly-modal information about the internal and external bodily environment. Dependent on environmental conditions and affective states, the amygdala appears to play a dual facilitatory and inhibitory role in the modulation of pain behavior and nociceptive processing at different levels of the pain neuraxis. Only recently, electrophysiological, pharmacological, and biochemical neuroplastic changes were shown in the nociceptive amygdala in persistent pain. It is conceivable, however, that amygdala plasticity plays an important role in emotional pain behavior and its modulation by affective state.

RVM E PAG
L’INIBIZIONE E LA FACILITAZIONE AL DOLORE
Il grigio periacqueduttale (PAG) ed il midollo rostrale ventromediale (RVM) son parte di un sistema modulatori della trasmissione nocicettiva, produce quindi analgesia. RVM può d’altra parte determinare un effetto la “facilitazione” per cui è anche provvisto della capacità di dare un effetto di promozione del dolore detto descending facilitation

Neuroscience 140 (2006) 1311–1320
DESCENDING FACILITATION FROM THE ROSTRAL VENTROMEDIAL
MEDULLA MAINTAINS NERVE INJURY-INDUCED CENTRAL
SENSITIZATION
L. P. VERA-PORTOCARRERO, E.-T. ZHANG,
M. H. OSSIPOV, J. Y. XIE, T. KING, J. LAI
AND F. PORRECA*

LA DECRONICIZZAZIONE
E’ d’interesse rilevare come interferire regolando negativamente la trasmissione dei recettori NMDA possa mettere capo a decronicizzazione interrompendo un circuito neurobiochimico che sostiene la central sensitization.
Pur essendo questo un risultato sperabile poiché gli antagonisti NMDA son da decenni impiegati negli USA come intervento di prima scelta per il trattamento di dolori primari quali la deafferentazione , abbiamo potuto constatare che dosi molto basse e ben tollerate di questi principi inducevano rapida decronicizzazione in circa
il 91% dei pazienti con emicrania cronica (n= 1250) , indipendentemente dalla durata dello stato patologico.
Il follow-up a 2 mesi vedeva un declino del beneficio nel 15% dei casi che comunque non tornavano allo stato iniziale ma peggioravano di circa il 20% rispetto ai valori post-trattamento
Il follow-up a 1 anno indicava la cessazione di stato di cronicità nell’ 85% dei casi trattati
M Nicolodi, A Torrini. Chronic Migraine and NMDA antagonists: what is effective, what is puzzling: a twelve years experience. Cephalalgia 16, 1347, 2006

DALLA DECRONICIZZAZIONE ALLA CURA DELL’ATTACCO IN ACUTO: UN CIRCOLO VIRTUOSO
E’ interessante notare come gli agenti neurobiochimici utili nella decronicizzazione del dolore possano essere usati anche come sintomatici e questo avrebbe il doppio scopo di decronicizzare le forme ormai croniche come quello di inibire il singolo attacco inibendo, simultaneamente il percorso verso la cronicità
FEATURE ARTICLE
Tapping Into the Migraine Pipeline—A Review of New Drugs on the Horizon
2010;18(1):20.
New acute and preventive migraine treatments target novel mechanisms and show promise for relieving symptoms.

Glutamate Receptor Antagonists
Another therapeutic target is glutamate, an excitatory neurotransmitter that has been shown to play a key role in both migraine and epilepsy pathophysiology. Ionotropic glutamate receptor agonists NMDA, kainate, and AMPA are involved in trigeminovascular activation, central sensitization, and cortical spreading depression. Drugs aimed at blocking their action are showing promise in treating acute attacks and have potential for preventing future attacks, according to Dr. Goadsby.

Glutamate receptor antagonists in the pipeline include tezampanel (LY-293558), an AMPA and kainate receptor antagonist; LY-466195, a GLUK5 receptor antagonist; ADX10059, an mGluR5 modulator that shows promise as a prophylactic agent; and perampanel, an AMPA receptor antagonist that is also being investigated as a preventive treatment for migraines.

CRONICIZZAZIONE E DECRONICIZZAZIONE DELL’EMICRANIA
DEFINIZIONE DI EMICRANIA CRONICA
Secondo i criteri stabiliti dalla Classificazione della International Headache Society -seconda edizione- si indica emicrania cronica come una condizione ove siano presenti 15 o più giorni al mese con emicrania. In questo caso non si fa menzione di superuso di medicamenti per il controllo in acuto. Tale diagnosi può essere estesa quando la condizione dura immutata da 3 mesi o più. E’ stata proposta una revisione che dovrà con ogni probabilità, essere inserita nella prossima edizione: 15 o più giorni con cefalea al mese di cui almeno 8 abbiano ad essere emicrania. Questo verrebbe a chiarire almeno un punto: quello della trappola per cui talvolta forme emicraniche vengono diagnosticate come non emicraniche e quindi trattate in modo non adeguato alla loro natura e meccanismo
In realtà statisticamente la gran parte delle forme croniche è una forma associata a superuso di analgesici e triptani destinati a controllare il dolore in acuto.

VI SONO DELLE CAUSE CHIARE A MONTE DELLA FORMA CRONICA?
O MEGLIO PERCHE’ ALCUNI CRONICIZZANO ED ALTRI NO?
Vediamo qui di seguito fattori di rischio che come tali vanno accepiti e non come sicuri prodromi di cefalea cronica

• Storia di trauma cranico o trauma a livello del rachide cervicale
• Sesso femminile
• Apnee notturne e disturbi del sonno
• Obesità
• Elevato consumo di caffeina
• Superuso di medicamenti diretti a contenere l’acuzie del dolore, specie gli oppiacei
• Eventi cosiddetti stressanti (dal cambiar residenza allo sposarsi )
• Fattori genetici
Critiche che si possono muovere a quest’elenco è che alcuni fattori possono far scattare una forma cronica ma altri risultano indicatori estremamente generici, sia fatta ad esempio menzione del sesso femminile che poco risulta di rilievo in una patologia che interessa le donne fino a 5 volte più dei maschi. Sia fatta menzione ad esempio dell’obesità , fattore calcolato per paesi dove questa patologia sta diventando un problema sociale ed è quindi molto diffuso (fino al 79% per il marcato sovrappeso , secondo studi dell’OMS), Questo senza contare una cosa assai rilevante e cioè che pregresse terapie antiemicraniche possono avere indotto incremento ponderale; è difatti non insolito che terapie antiemicraniche possano indurre incremento dell’appetito.
Reference
Bigal M, Sheftell F, Rapoport A, Lipton R, Tepper S. Chronic Daily Headache in A Tertiary Care Population: Correlation Between the International Headache Society Diagnostic Criteria and Proposed Revisions of Criteria for Chronic Daily Headache. Cephalalgia. 2002:432 -438. Available at: http://cep.sagepub.com/content/22/6/432.abstract [Accessed July 17, 2010].
Qual’è il meccanismo dell’emicrania cronica?
Si potrebbe sinteticamente rispondere: quello di tutti i dolori cronici che, comunque originatisi, se severi e ripetitivi portano a modificazioni del sistema nervoso centrale chr si manifestano al fine con reazioni dolorose e prolungate a fronte di stimoli sensitivi innocui per il soggetto sano esente da dolore primario

Ma scendiamo un poco nei dettagli

DALLA CRONICIZZAZIONE ALLA DECRONICIZZAZIONE

Mechanism of chronic migraine.
Aurora SK, Kulthia A, Barrodale PM.
Source
Swedish Headache Center, Swedish Neurosciences Institute, 1221 Madison Street, Seattle, WA 98116, USA. sheena.aurora@swedish.org
Abstract
Chronic migraine typically evolves from episodic migraine over months to years in susceptible individuals. Headaches increase in frequency over time, becoming less intense but more disabling and less responsive to treatment. Results of electrophysiologic and functional imaging studies indicate that chronic migraine is associated with abnormalities in the brainstem that may be progressive. Additionally, chronic migraine is associated with a greater degree of impairment in cortical processing of sensory stimuli than is episodic migraine, perhaps due to a more pervasive or persistent cortical hyperexcitability. These findings fit with the model of migraine as a spectrum disorder, in which the clinical and pathophysiological features of migraine may progress over time. This progression is postulated to result from changes in nociceptive thresholds and ensuing central sensitization caused by recurrent migraine in susceptible individuals, for whom a variety of risk factors have been described. This may lead to changes in baseline neurologic function between episodes of headache, evident not only in electrophysiologic and functional imaging studies, but also as an increase in depression, anxiety, nonhead pain, fatigue, gastrointestinal disorders, and other somatic complaints that may occur after years of episodic migraine. From the current research and migraine models, a conceptualization of chronic migraine, in which relatively permanent and pervasive central changes that warrant novel and tolerable treatments have occurred, is emerging. This model also implies that prevention of chronic migraine is an important goal in the management of episodic migraine, particularly in individuals who exhibit risk factors for chronic transformation.

Exploration of NMDA receptors in migraine: therapeutic and theoretic implications.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence University, Italy.
Abstract
Pain intensity was observed before and after the subcutaneous (s.c.) administration of ketamine hydrochloride (80 micrograms/kg/s.c.) or saline (0.9% NaCl given by the same route) in 17 migraine (M) sufferers as an acute treatment of their M attacks. The same parameter was observed in another group of 17 M-sufferers complaining of very severe and frequent M attacks; these subjects were completely refractory to the prophylactic treatments currently used in M. In this second group, ketamine 80 micrograms/kg/s.c./three times a day) or saline was randomly assigned in a short (3-week) chronic treatment. A randomized, double-blind, cross-over study design was used both when testing ketamine as an acute administration for relieving M attack and when comparing its effect to that of the placebo in a chronic treatment for preventing M-pain. Ketamine, but not placebo, produced a marked relief of pain both as an acute treatment and as a prophylactic therapy. Mild specific side-effects were observed in the majority of the patients treated with ketamine. Moreover in the placebo group, the majority of these patients also complained of side-effects. The present results support the hypothesis that N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors play an important role in the mechanisms of M.

Int J Clin Pharmacol Res. 1998;18(2):93-100.
Negative modultors of excitatory amino acids in episodic and chronic migraine: preventing and reverting chronic migraine. Special lecture 7th INWIN Congress.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Center of Neurochemistry, Florence University, Italy.
Abstract
The mechanism capable of transforming episodic migraine into chronic migraine is attributed by the authors to hyperalgesia and related neuroplastic changes, chiefly long-term potentiation, due to the action of excitatory amino acids, chiefly the ones acting at N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor. A preeminent role has been attributed to ‘third hyperalgesia’, a newly observed type of hyperalgesia which is inheritable and can act as a ground for the above-mentioned mechanism of ‘chronicization’ of migraine. The role of primary and secondary hyperalgesia in giving redundance to neuraxial abnormalities is also discussed. The fact that NMDA noncompetitive antagonist ketamine and gabapentin, inhibitor of the neuronal synthesis of L-glutamate, can cure chronic migraine, so far considered refractory to prophylactic therapies, gives indirect but evident support to the mechanism suggested above. The antinociceptive role of the above-mentioned negative modulators of excitatory amino acids and the possible interplay between ionotropic and metabotropic receptors are also taken into consideration.
PMID:
9675627
[PubMed - indexed for MEDLINE]

The use of NMDA-receptor antagonists in the treatment of chronic pain.
(PMID:10870744)
Hewitt DJ
Department of Neurology, Emory University Medical Center, Atlanta, Georgia, USA. David_Hewitt@emory.org
The Clinical Journal of Pain [2000, 16(2 Suppl):S73-9]
Type: Journal Article, Review
Abstract Highlight Terms
Gene Ontology(5) Diseases(1) Chemicals(11)

Chronic pain can be maintained by a state of sensitization within the central nervous system that is mediated in part by the excitatory amino acids glutamate and aspartate binding to the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. A number of antagonists to the NMDA receptor are antinociceptive in animal models but are associated with significant dose-limiting side effects. Commercially available NMDA-receptor antagonists include ketamine, dextromethorphan, memantine, and amantadine. The opioids methadone, dextropropoxyphene, and ketobemidone are also antagonists at the NMDA receptor. The NMDA-receptor antagonists have a significant impact on the development of tolerance to opioid analgesics. Consequently, NMDA-receptor antagonists may represent a new class of analgesics and may have potential as coanalgesics when used in combination with opioids.

Br J Pharmacol. 2009 June; 157(3): 464–473.
Published online 2009 March 20. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00142.x
PMCID: PMC2707992
Activation of iGluR5 kainate receptors inhibits neurogenic dural vasodilatation in an animal model of trigeminovascular activation
AP Andreou, PR Holland, and PJ Goadsby
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Abstract
Background and purpose:
Migraine is a disabling neurological disorder involving activation, or the perception of activation, of trigeminovascular afferents containing calcitonin gene-related peptide (CGRP). Released CGRP from peripheral trigeminal afferents causes dilatation of dural blood vessel, and this is used to measure trigeminal nerve activation. Kainate receptors with the GluR5 subunit (iGluR5, ionotropic glutamate receptor) are present in the trigeminal ganglion and may be involved in nociception. We investigated the possible involvement of prejunctional iGluR5 kainate receptors on CGRP release from trigeminal afferents.
Experimental approach:
We used neurogenic dural vasodilatation, which involves reproducible vasodilatation in response to CGRP release after electrical stimulation of the dura mater surrounding the middle meningeal artery. The effects of the specific iGluR5 receptor antagonist UBP 302 and agonist (S)-(-)-5-iodowillardiine were investigated on neurogenic and CGRP-induced dural vasodilatation in rats, by using intravital microscopy.
Key results:
Administration of 10 and 20 mg•kg−1 of iodowillardiine inhibited electrically induced dural vessel dilatation, an effect blocked by pretreatment with 50 mg•kg−1 UBP 302. Administration of the iGluR5 receptor antagonist UBP 302 alone had no significant effect. CGRP (1 mg•kg−1)-induced dural vasodilatation was not inhibited by the iGluR5 receptor agonist iodowillardiine.
Conclusions and implications:
This study demonstrates that activation of the iGluR5 kainate receptors with the selective agonist iodowillardiine is able to inhibit neurogenic dural vasodilatation probably by inhibition of prejunctional release of CGRP from trigeminal afferents. Taken together with recent clinical studies the data reinforce CGRP mechanisms in primary headaches and demonstrate a novel role for kainate receptor modulation of trigeminovascular activation.

Fibromyalgia and headache. Failure of serotonergic analgesia and N-methyl-D-aspartate-mediated neuronal plasticity: their common clues.
(PMID:9533670)
• Abstract
• Citations
• BioEntities
• Related Articles
Nicolodi M, Volpe AR, Sicuteri F
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence, Italy.
Cephalalgia : an International Journal of Headache [1998, 18 Suppl 21:41-44]
Type: Journal Article, Review, Research Support, Non-U.S. Gov’t
Abstract Highlight Terms
Diseases(3) Genes/Proteins(1) Chemicals(1)

A defect in serotonergic analgesia and a hyperalgesic state are proposed as features common to headache and fibromyalgia. The benefit to both migraine and fibromyalgia from inhibiting ionotropic N-methyl-D-aspartate receptor activity implies that redundant hyperalgesia-related neuroplastic changes are crucial for severe or chronic migraine and primary fibromyalgia. The fact that migraine and primary fibromyalgia share some pivotal set-up of serotonergic and excitatory amino acid systems led us to analyse epidemiological data supporting the hypothesis that analgesic disruption and a consequent hyperalgesic state are mechanisms of both migraine and fibromyalgia. Beyond demonstrating the comorbidity between migraine and primary fibromyalgia, the data suggest that migraine may represent a risk factor for fibromyalgia.

La teoria centrale dell’ emicrania e della sua cronicizzazione – La teoria serotoninergica- aminoacidergica nella lettura della fenomenologia acuta e cronica dell’ emicrania. In Zeneca (Ed.) XXX Congresso Nazionale della Società Italiana di Neurologia, Roma: Edizioni Internazionali CIC , pp 15-20, 1997
Nicolodi M., Sicuteri F. From migraine to primary fibromyalgia: LTP the common clue. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., XVIII (2): 93-100, 1998

Nicolodi M, Sicuteri F. Planet Pain: Focus on chronic migraine . J Headache Pain 1: S11-S16, 2000

LA CENTRAL SENSITIZATION, LA LONG TERM POTENTION, E IL TANDEM GLUTAMMATO-NMDA
Il dolore che si sperimenta nella vita quotidiana (ad esempio per l’aver battuto un ginocchio) ha un meccanismo d’origine profondamente diverso dal dolore cronico neurogeno che è poi quello che ha il maggior impatto nella clinica e sulla qualità di vita.
Normalmente nel dolore acuto periferico la trasmissione del dolore è promossa da stimoli ad alta soglia, al contrario il dolore neurogeno centrale è indotto da stimoli a bassa soglia.
Accade così che stimoli sensitive innocui nel soggetto integro ed esente rispetto a condizioni di dolore centrale vengano a manifestarsi fenomeni di allodinia, cioè di dolore per stimolo innocui.
E’ inoltre caratteristica nota del dolore neurogeno centrale la cosiddetta overreaction fenomeno che determina il perdurare del dolore ben oltre il momento dell’applicazione dello stimolo fino a costituire un episodio doloroso di buona durata e severità.
Il dolore neurogeno centrale può avere degli acmi ma è fondamentalmente un fenomeno cronico. Il dolore cronico ha come caratteristica fondamentale e permissiva la plasticità che conduce alla cosiddetta “sensitization”, fenomeno per cui il sistema di trasmissione sensitivo/algogeno risponde a stimoli nocivi ed innocui. La rilevanza della sensitization fu sperimentalmente dimostrata negli anni ’90 ablando proprio I neuroni che , a livello spinale, andavano incontro a tale fenomeno. Il risultato fu che senza sensitization il dolore cronico non comparve.
E’ da sottolineare che i neuroni spinali e del sistema nervosa centrali in genere dimostrano un particolare tipo di plasticità detto long-term potentiation che assomiglia al meccanismo fisiologico con cui di instaurano i circuiti della memoria. In altre parole si assiste a una condizione patofisiologica in cui si edificano le vie del mantenimento del dolore.
Il glutammato , aminoacido presente in molti organi ed anche conosciuto come un esaltatore del sapore con il nome di monoglutammato di sodio, fa parte degli aminoacidi eccitatori ed è il neurotrasmettitore attivo nelle sinapsi più plastiche del nostro cervello, ovvero a livello di quelle che manifestano LTP. I recettori per il glutammato sono quattro e si trovano soprattutto condensati sul versante post-sinaptico. Tre sono i cosiddetti recettori ionotropici cioè l’AMPA, l’NMDA ed il kainato. Il quarto tipo è metabotropico ed è definito con la sigla mGluR. Tutti i tipi hanno importanza per la plasticità sinaptica, ma i recettori AMPA e NMDA sono quelli meglio conosciuti e vengono spesso ritenuti responsabili della memoria molecolare.
LA CENTRAL SENSITIZATION NELL’AMIGDALA E NELLA CORTECCIA CINGOLATA ANTERIORE
La central sensitization si estende anche ad aree che non fanno parte del sistema di trasmissione dell’input sensitivo/algogeno. In condizioni di dolore cronico si assiste alla sensitization dell’ amigdala nocicettiva, area connessa alle emozioni ed alla paura, e dei neuroni della corteccia cingolata anteriore, area che determina le componenti affettive del dolore. Questo giustifica una risonanza emotiva peculiare del dolore cronico poiché aree cerebrali come l’amigdala e la corteccia cingolata anteriore, coinvolte nell’esprimersi delle emozioni, diventano iperattive se si è in condizioni di dolore cronico.

Neuroscientist June 2004 vol. 10 no. 3 221-234
The Amygdala and Persistent Pain
1. Volker Neugebauer1,
2. Weidong Li2,
3. Gary C. Bird3 and
4. Jeong S. Han4
+ Author Affiliations
1. 1Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch, voneugeb@utmb.edu
2. 2Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
3. 3Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
4. 4Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
Abstract
A reciprocal relationship exists between persistent pain and negative affective states such as fear, anxiety, and depression. Accumulating evidence points to the amygdala as an important site of such interaction. Whereas a key role of the amygdala in the neuronal mechanisms of emotionality and affective disorders has been well established, the concept of the amygdala as an important contributor to pain and its emotional component is still emerging. This article will review and discuss evidence from anatomical, neuroimaging, behavioral, electrophysiological, pharmacological, and biochemical data that implicate the amygdala in pain modulation and emotional responses to pain. The latero-capsular division of the central nucleus of the amygdala is now defined as the “nociceptive amygdala” and integrates nociceptive information with poly-modal information about the internal and external bodily environment. Dependent on environmental conditions and affective states, the amygdala appears to play a dual facilitatory and inhibitory role in the modulation of pain behavior and nociceptive processing at different levels of the pain neuraxis. Only recently, electrophysiological, pharmacological, and biochemical neuroplastic changes were shown in the nociceptive amygdala in persistent pain. It is conceivable, however, that amygdala plasticity plays an important role in emotional pain behavior and its modulation by affective state.

RVM E PAG
L’INIBIZIONE E LA FACILITAZIONE AL DOLORE
Il grigio periacqueduttale (PAG) ed il midollo rostrale ventromediale (RVM) son parte di un sistema modulatori della trasmissione nocicettiva, produce quindi analgesia. RVM può d’altra parte determinare un effetto la “facilitazione” per cui è anche provvisto della capacità di dare un effetto di promozione del dolore detto descending facilitation

Neuroscience 140 (2006) 1311–1320
DESCENDING FACILITATION FROM THE ROSTRAL VENTROMEDIAL
MEDULLA MAINTAINS NERVE INJURY-INDUCED CENTRAL
SENSITIZATION
L. P. VERA-PORTOCARRERO, E.-T. ZHANG,
M. H. OSSIPOV, J. Y. XIE, T. KING, J. LAI
AND F. PORRECA*

LA DECRONICIZZAZIONE
E’ d’interesse rilevare come interferire regolando negativamente la trasmissione dei recettori NMDA possa mettere capo a decronicizzazione interrompendo un circuito neurobiochimico che sostiene la central sensitization.
Pur essendo questo un risultato sperabile poiché gli antagonisti NMDA son da decenni impiegati negli USA come intervento di prima scelta per il trattamento di dolori primari quali la deafferentazione , abbiamo potuto constatare che dosi molto basse e ben tollerate di questi principi inducevano rapida decronicizzazione in circa
il 91% dei pazienti con emicrania cronica (n= 1250) , indipendentemente dalla durata dello stato patologico.
Il follow-up a 2 mesi vedeva un declino del beneficio nel 15% dei casi che comunque non tornavano allo stato iniziale ma peggioravano di circa il 20% rispetto ai valori post-trattamento
Il follow-up a 1 anno indicava la cessazione di stato di cronicità nell’ 85% dei casi trattati
M Nicolodi, A Torrini. Chronic Migraine and NMDA antagonists: what is effective, what is puzzling: a twelve years experience. Cephalalgia 16, 1347, 2006

DALLA DECRONICIZZAZIONE ALLA CURA DELL’ATTACCO IN ACUTO: UN CIRCOLO VIRTUOSO
E’ interessante notare come gli agenti neurobiochimici utili nella decronicizzazione del dolore possano essere usati anche come sintomatici e questo avrebbe il doppio scopo di decronicizzare le forme ormai croniche come quello di inibire il singolo attacco inibendo, simultaneamente il percorso verso la cronicità
FEATURE ARTICLE
Tapping Into the Migraine Pipeline—A Review of New Drugs on the Horizon
2010;18(1):20.
New acute and preventive migraine treatments target novel mechanisms and show promise for relieving symptoms.

Glutamate Receptor Antagonists
Another therapeutic target is glutamate, an excitatory neurotransmitter that has been shown to play a key role in both migraine and epilepsy pathophysiology. Ionotropic glutamate receptor agonists NMDA, kainate, and AMPA are involved in trigeminovascular activation, central sensitization, and cortical spreading depression. Drugs aimed at blocking their action are showing promise in treating acute attacks and have potential for preventing future attacks, according to Dr. Goadsby.

Glutamate receptor antagonists in the pipeline include tezampanel (LY-293558), an AMPA and kainate receptor antagonist; LY-466195, a GLUK5 receptor antagonist; ADX10059, an mGluR5 modulator that shows promise as a prophylactic agent; and perampanel, an AMPA receptor antagonist that is also being investigated as a preventive treatment for migraines.

CRONICIZZAZIONE E DECRONICIZZAZIONE DELL’EMICRANIA
DEFINIZIONE DI EMICRANIA CRONICA
Secondo i criteri stabiliti dalla Classificazione della International Headache Society -seconda edizione- si indica emicrania cronica come una condizione ove siano presenti 15 o più giorni al mese con emicrania. In questo caso non si fa menzione di superuso di medicamenti per il controllo in acuto. Tale diagnosi può essere estesa quando la condizione dura immutata da 3 mesi o più. E’ stata proposta una revisione che dovrà con ogni probabilità, essere inserita nella prossima edizione: 15 o più giorni con cefalea al mese di cui almeno 8 abbiano ad essere emicrania. Questo verrebbe a chiarire almeno un punto: quello della trappola per cui talvolta forme emicraniche vengono diagnosticate come non emicraniche e quindi trattate in modo non adeguato alla loro natura e meccanismo
In realtà statisticamente la gran parte delle forme croniche è una forma associata a superuso di analgesici e triptani destinati a controllare il dolore in acuto.

VI SONO DELLE CAUSE CHIARE A MONTE DELLA FORMA CRONICA?
O MEGLIO PERCHE’ ALCUNI CRONICIZZANO ED ALTRI NO?
Vediamo qui di seguito fattori di rischio che come tali vanno accepiti e non come sicuri prodromi di cefalea cronica

• Storia di trauma cranico o trauma a livello del rachide cervicale
• Sesso femminile
• Apnee notturne e disturbi del sonno
• Obesità
• Elevato consumo di caffeina
• Superuso di medicamenti diretti a contenere l’acuzie del dolore, specie gli oppiacei
• Eventi cosiddetti stressanti (dal cambiar residenza allo sposarsi )
• Fattori genetici
Critiche che si possono muovere a quest’elenco è che alcuni fattori possono far scattare una forma cronica ma altri risultano indicatori estremamente generici, sia fatta ad esempio menzione del sesso femminile che poco risulta di rilievo in una patologia che interessa le donne fino a 5 volte più dei maschi. Sia fatta menzione ad esempio dell’obesità , fattore calcolato per paesi dove questa patologia sta diventando un problema sociale ed è quindi molto diffuso (fino al 79% per il marcato sovrappeso , secondo studi dell’OMS), Questo senza contare una cosa assai rilevante e cioè che pregresse terapie antiemicraniche possono avere indotto incremento ponderale; è difatti non insolito che terapie antiemicraniche possano indurre incremento dell’appetito.
Reference
Bigal M, Sheftell F, Rapoport A, Lipton R, Tepper S. Chronic Daily Headache in A Tertiary Care Population: Correlation Between the International Headache Society Diagnostic Criteria and Proposed Revisions of Criteria for Chronic Daily Headache. Cephalalgia. 2002:432 -438. Available at: http://cep.sagepub.com/content/22/6/432.abstract [Accessed July 17, 2010].
Qual’è il meccanismo dell’emicrania cronica?
Si potrebbe sinteticamente rispondere: quello di tutti i dolori cronici che, comunque originatisi, se severi e ripetitivi portano a modificazioni del sistema nervoso centrale chr si manifestano al fine con reazioni dolorose e prolungate a fronte di stimoli sensitivi innocui per il soggetto sano esente da dolore primario

Ma scendiamo un poco nei dettagli

DALLA CRONICIZZAZIONE ALLA DECRONICIZZAZIONE

Mechanism of chronic migraine.
Aurora SK, Kulthia A, Barrodale PM.
Source
Swedish Headache Center, Swedish Neurosciences Institute, 1221 Madison Street, Seattle, WA 98116, USA. sheena.aurora@swedish.org
Abstract
Chronic migraine typically evolves from episodic migraine over months to years in susceptible individuals. Headaches increase in frequency over time, becoming less intense but more disabling and less responsive to treatment. Results of electrophysiologic and functional imaging studies indicate that chronic migraine is associated with abnormalities in the brainstem that may be progressive. Additionally, chronic migraine is associated with a greater degree of impairment in cortical processing of sensory stimuli than is episodic migraine, perhaps due to a more pervasive or persistent cortical hyperexcitability. These findings fit with the model of migraine as a spectrum disorder, in which the clinical and pathophysiological features of migraine may progress over time. This progression is postulated to result from changes in nociceptive thresholds and ensuing central sensitization caused by recurrent migraine in susceptible individuals, for whom a variety of risk factors have been described. This may lead to changes in baseline neurologic function between episodes of headache, evident not only in electrophysiologic and functional imaging studies, but also as an increase in depression, anxiety, nonhead pain, fatigue, gastrointestinal disorders, and other somatic complaints that may occur after years of episodic migraine. From the current research and migraine models, a conceptualization of chronic migraine, in which relatively permanent and pervasive central changes that warrant novel and tolerable treatments have occurred, is emerging. This model also implies that prevention of chronic migraine is an important goal in the management of episodic migraine, particularly in individuals who exhibit risk factors for chronic transformation.

Exploration of NMDA receptors in migraine: therapeutic and theoretic implications.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence University, Italy.
Abstract
Pain intensity was observed before and after the subcutaneous (s.c.) administration of ketamine hydrochloride (80 micrograms/kg/s.c.) or saline (0.9% NaCl given by the same route) in 17 migraine (M) sufferers as an acute treatment of their M attacks. The same parameter was observed in another group of 17 M-sufferers complaining of very severe and frequent M attacks; these subjects were completely refractory to the prophylactic treatments currently used in M. In this second group, ketamine 80 micrograms/kg/s.c./three times a day) or saline was randomly assigned in a short (3-week) chronic treatment. A randomized, double-blind, cross-over study design was used both when testing ketamine as an acute administration for relieving M attack and when comparing its effect to that of the placebo in a chronic treatment for preventing M-pain. Ketamine, but not placebo, produced a marked relief of pain both as an acute treatment and as a prophylactic therapy. Mild specific side-effects were observed in the majority of the patients treated with ketamine. Moreover in the placebo group, the majority of these patients also complained of side-effects. The present results support the hypothesis that N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors play an important role in the mechanisms of M.

Int J Clin Pharmacol Res. 1998;18(2):93-100.
Negative modultors of excitatory amino acids in episodic and chronic migraine: preventing and reverting chronic migraine. Special lecture 7th INWIN Congress.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Center of Neurochemistry, Florence University, Italy.
Abstract
The mechanism capable of transforming episodic migraine into chronic migraine is attributed by the authors to hyperalgesia and related neuroplastic changes, chiefly long-term potentiation, due to the action of excitatory amino acids, chiefly the ones acting at N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor. A preeminent role has been attributed to ‘third hyperalgesia’, a newly observed type of hyperalgesia which is inheritable and can act as a ground for the above-mentioned mechanism of ‘chronicization’ of migraine. The role of primary and secondary hyperalgesia in giving redundance to neuraxial abnormalities is also discussed. The fact that NMDA noncompetitive antagonist ketamine and gabapentin, inhibitor of the neuronal synthesis of L-glutamate, can cure chronic migraine, so far considered refractory to prophylactic therapies, gives indirect but evident support to the mechanism suggested above. The antinociceptive role of the above-mentioned negative modulators of excitatory amino acids and the possible interplay between ionotropic and metabotropic receptors are also taken into consideration.
PMID:
9675627
[PubMed - indexed for MEDLINE]

The use of NMDA-receptor antagonists in the treatment of chronic pain.
(PMID:10870744)
Hewitt DJ
Department of Neurology, Emory University Medical Center, Atlanta, Georgia, USA. David_Hewitt@emory.org
The Clinical Journal of Pain [2000, 16(2 Suppl):S73-9]
Type: Journal Article, Review
Abstract Highlight Terms
Gene Ontology(5) Diseases(1) Chemicals(11)

Chronic pain can be maintained by a state of sensitization within the central nervous system that is mediated in part by the excitatory amino acids glutamate and aspartate binding to the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. A number of antagonists to the NMDA receptor are antinociceptive in animal models but are associated with significant dose-limiting side effects. Commercially available NMDA-receptor antagonists include ketamine, dextromethorphan, memantine, and amantadine. The opioids methadone, dextropropoxyphene, and ketobemidone are also antagonists at the NMDA receptor. The NMDA-receptor antagonists have a significant impact on the development of tolerance to opioid analgesics. Consequently, NMDA-receptor antagonists may represent a new class of analgesics and may have potential as coanalgesics when used in combination with opioids.

Br J Pharmacol. 2009 June; 157(3): 464–473.
Published online 2009 March 20. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00142.x
PMCID: PMC2707992
Activation of iGluR5 kainate receptors inhibits neurogenic dural vasodilatation in an animal model of trigeminovascular activation
AP Andreou, PR Holland, and PJ Goadsby
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Abstract
Background and purpose:
Migraine is a disabling neurological disorder involving activation, or the perception of activation, of trigeminovascular afferents containing calcitonin gene-related peptide (CGRP). Released CGRP from peripheral trigeminal afferents causes dilatation of dural blood vessel, and this is used to measure trigeminal nerve activation. Kainate receptors with the GluR5 subunit (iGluR5, ionotropic glutamate receptor) are present in the trigeminal ganglion and may be involved in nociception. We investigated the possible involvement of prejunctional iGluR5 kainate receptors on CGRP release from trigeminal afferents.
Experimental approach:
We used neurogenic dural vasodilatation, which involves reproducible vasodilatation in response to CGRP release after electrical stimulation of the dura mater surrounding the middle meningeal artery. The effects of the specific iGluR5 receptor antagonist UBP 302 and agonist (S)-(-)-5-iodowillardiine were investigated on neurogenic and CGRP-induced dural vasodilatation in rats, by using intravital microscopy.
Key results:
Administration of 10 and 20 mg•kg−1 of iodowillardiine inhibited electrically induced dural vessel dilatation, an effect blocked by pretreatment with 50 mg•kg−1 UBP 302. Administration of the iGluR5 receptor antagonist UBP 302 alone had no significant effect. CGRP (1 mg•kg−1)-induced dural vasodilatation was not inhibited by the iGluR5 receptor agonist iodowillardiine.
Conclusions and implications:
This study demonstrates that activation of the iGluR5 kainate receptors with the selective agonist iodowillardiine is able to inhibit neurogenic dural vasodilatation probably by inhibition of prejunctional release of CGRP from trigeminal afferents. Taken together with recent clinical studies the data reinforce CGRP mechanisms in primary headaches and demonstrate a novel role for kainate receptor modulation of trigeminovascular activation.

Fibromyalgia and headache. Failure of serotonergic analgesia and N-methyl-D-aspartate-mediated neuronal plasticity: their common clues.
(PMID:9533670)
• Abstract
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• Related Articles
Nicolodi M, Volpe AR, Sicuteri F
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence, Italy.
Cephalalgia : an International Journal of Headache [1998, 18 Suppl 21:41-44]
Type: Journal Article, Review, Research Support, Non-U.S. Gov’t
Abstract Highlight Terms
Diseases(3) Genes/Proteins(1) Chemicals(1)

A defect in serotonergic analgesia and a hyperalgesic state are proposed as features common to headache and fibromyalgia. The benefit to both migraine and fibromyalgia from inhibiting ionotropic N-methyl-D-aspartate receptor activity implies that redundant hyperalgesia-related neuroplastic changes are crucial for severe or chronic migraine and primary fibromyalgia. The fact that migraine and primary fibromyalgia share some pivotal set-up of serotonergic and excitatory amino acid systems led us to analyse epidemiological data supporting the hypothesis that analgesic disruption and a consequent hyperalgesic state are mechanisms of both migraine and fibromyalgia. Beyond demonstrating the comorbidity between migraine and primary fibromyalgia, the data suggest that migraine may represent a risk factor for fibromyalgia.

La teoria centrale dell’ emicrania e della sua cronicizzazione – La teoria serotoninergica- aminoacidergica nella lettura della fenomenologia acuta e cronica dell’ emicrania. In Zeneca (Ed.) XXX Congresso Nazionale della Società Italiana di Neurologia, Roma: Edizioni Internazionali CIC , pp 15-20, 1997
Nicolodi M., Sicuteri F. From migraine to primary fibromyalgia: LTP the common clue. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., XVIII (2): 93-100, 1998

Nicolodi M, Sicuteri F. Planet Pain: Focus on chronic migraine . J Headache Pain 1: S11-S16, 2000

LA CENTRAL SENSITIZATION, LA LONG TERM POTENTION, E IL TANDEM GLUTAMMATO-NMDA
Il dolore che si sperimenta nella vita quotidiana (ad esempio per l’aver battuto un ginocchio) ha un meccanismo d’origine profondamente diverso dal dolore cronico neurogeno che è poi quello che ha il maggior impatto nella clinica e sulla qualità di vita.
Normalmente nel dolore acuto periferico la trasmissione del dolore è promossa da stimoli ad alta soglia, al contrario il dolore neurogeno centrale è indotto da stimoli a bassa soglia.
Accade così che stimoli sensitive innocui nel soggetto integro ed esente rispetto a condizioni di dolore centrale vengano a manifestarsi fenomeni di allodinia, cioè di dolore per stimolo innocui.
E’ inoltre caratteristica nota del dolore neurogeno centrale la cosiddetta overreaction fenomeno che determina il perdurare del dolore ben oltre il momento dell’applicazione dello stimolo fino a costituire un episodio doloroso di buona durata e severità.
Il dolore neurogeno centrale può avere degli acmi ma è fondamentalmente un fenomeno cronico. Il dolore cronico ha come caratteristica fondamentale e permissiva la plasticità che conduce alla cosiddetta “sensitization”, fenomeno per cui il sistema di trasmissione sensitivo/algogeno risponde a stimoli nocivi ed innocui. La rilevanza della sensitization fu sperimentalmente dimostrata negli anni ’90 ablando proprio I neuroni che , a livello spinale, andavano incontro a tale fenomeno. Il risultato fu che senza sensitization il dolore cronico non comparve.
E’ da sottolineare che i neuroni spinali e del sistema nervosa centrali in genere dimostrano un particolare tipo di plasticità detto long-term potentiation che assomiglia al meccanismo fisiologico con cui di instaurano i circuiti della memoria. In altre parole si assiste a una condizione patofisiologica in cui si edificano le vie del mantenimento del dolore.
Il glutammato , aminoacido presente in molti organi ed anche conosciuto come un esaltatore del sapore con il nome di monoglutammato di sodio, fa parte degli aminoacidi eccitatori ed è il neurotrasmettitore attivo nelle sinapsi più plastiche del nostro cervello, ovvero a livello di quelle che manifestano LTP. I recettori per il glutammato sono quattro e si trovano soprattutto condensati sul versante post-sinaptico. Tre sono i cosiddetti recettori ionotropici cioè l’AMPA, l’NMDA ed il kainato. Il quarto tipo è metabotropico ed è definito con la sigla mGluR. Tutti i tipi hanno importanza per la plasticità sinaptica, ma i recettori AMPA e NMDA sono quelli meglio conosciuti e vengono spesso ritenuti responsabili della memoria molecolare.
LA CENTRAL SENSITIZATION NELL’AMIGDALA E NELLA CORTECCIA CINGOLATA ANTERIORE
La central sensitization si estende anche ad aree che non fanno parte del sistema di trasmissione dell’input sensitivo/algogeno. In condizioni di dolore cronico si assiste alla sensitization dell’ amigdala nocicettiva, area connessa alle emozioni ed alla paura, e dei neuroni della corteccia cingolata anteriore, area che determina le componenti affettive del dolore. Questo giustifica una risonanza emotiva peculiare del dolore cronico poiché aree cerebrali come l’amigdala e la corteccia cingolata anteriore, coinvolte nell’esprimersi delle emozioni, diventano iperattive se si è in condizioni di dolore cronico.

Neuroscientist June 2004 vol. 10 no. 3 221-234
The Amygdala and Persistent Pain
1. Volker Neugebauer1,
2. Weidong Li2,
3. Gary C. Bird3 and
4. Jeong S. Han4
+ Author Affiliations
1. 1Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch, voneugeb@utmb.edu
2. 2Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
3. 3Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
4. 4Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
Abstract
A reciprocal relationship exists between persistent pain and negative affective states such as fear, anxiety, and depression. Accumulating evidence points to the amygdala as an important site of such interaction. Whereas a key role of the amygdala in the neuronal mechanisms of emotionality and affective disorders has been well established, the concept of the amygdala as an important contributor to pain and its emotional component is still emerging. This article will review and discuss evidence from anatomical, neuroimaging, behavioral, electrophysiological, pharmacological, and biochemical data that implicate the amygdala in pain modulation and emotional responses to pain. The latero-capsular division of the central nucleus of the amygdala is now defined as the “nociceptive amygdala” and integrates nociceptive information with poly-modal information about the internal and external bodily environment. Dependent on environmental conditions and affective states, the amygdala appears to play a dual facilitatory and inhibitory role in the modulation of pain behavior and nociceptive processing at different levels of the pain neuraxis. Only recently, electrophysiological, pharmacological, and biochemical neuroplastic changes were shown in the nociceptive amygdala in persistent pain. It is conceivable, however, that amygdala plasticity plays an important role in emotional pain behavior and its modulation by affective state.

RVM E PAG
L’INIBIZIONE E LA FACILITAZIONE AL DOLORE
Il grigio periacqueduttale (PAG) ed il midollo rostrale ventromediale (RVM) son parte di un sistema modulatori della trasmissione nocicettiva, produce quindi analgesia. RVM può d’altra parte determinare un effetto la “facilitazione” per cui è anche provvisto della capacità di dare un effetto di promozione del dolore detto descending facilitation

Neuroscience 140 (2006) 1311–1320
DESCENDING FACILITATION FROM THE ROSTRAL VENTROMEDIAL
MEDULLA MAINTAINS NERVE INJURY-INDUCED CENTRAL
SENSITIZATION
L. P. VERA-PORTOCARRERO, E.-T. ZHANG,
M. H. OSSIPOV, J. Y. XIE, T. KING, J. LAI
AND F. PORRECA*

LA DECRONICIZZAZIONE
E’ d’interesse rilevare come interferire regolando negativamente la trasmissione dei recettori NMDA possa mettere capo a decronicizzazione interrompendo un circuito neurobiochimico che sostiene la central sensitization.
Pur essendo questo un risultato sperabile poiché gli antagonisti NMDA son da decenni impiegati negli USA come intervento di prima scelta per il trattamento di dolori primari quali la deafferentazione , abbiamo potuto constatare che dosi molto basse e ben tollerate di questi principi inducevano rapida decronicizzazione in circa
il 91% dei pazienti con emicrania cronica (n= 1250) , indipendentemente dalla durata dello stato patologico.
Il follow-up a 2 mesi vedeva un declino del beneficio nel 15% dei casi che comunque non tornavano allo stato iniziale ma peggioravano di circa il 20% rispetto ai valori post-trattamento
Il follow-up a 1 anno indicava la cessazione di stato di cronicità nell’ 85% dei casi trattati
M Nicolodi, A Torrini. Chronic Migraine and NMDA antagonists: what is effective, what is puzzling: a twelve years experience. Cephalalgia 16, 1347, 2006

DALLA DECRONICIZZAZIONE ALLA CURA DELL’ATTACCO IN ACUTO: UN CIRCOLO VIRTUOSO
E’ interessante notare come gli agenti neurobiochimici utili nella decronicizzazione del dolore possano essere usati anche come sintomatici e questo avrebbe il doppio scopo di decronicizzare le forme ormai croniche come quello di inibire il singolo attacco inibendo, simultaneamente il percorso verso la cronicità
FEATURE ARTICLE
Tapping Into the Migraine Pipeline—A Review of New Drugs on the Horizon
2010;18(1):20.
New acute and preventive migraine treatments target novel mechanisms and show promise for relieving symptoms.

Glutamate Receptor Antagonists
Another therapeutic target is glutamate, an excitatory neurotransmitter that has been shown to play a key role in both migraine and epilepsy pathophysiology. Ionotropic glutamate receptor agonists NMDA, kainate, and AMPA are involved in trigeminovascular activation, central sensitization, and cortical spreading depression. Drugs aimed at blocking their action are showing promise in treating acute attacks and have potential for preventing future attacks, according to Dr. Goadsby.

Glutamate receptor antagonists in the pipeline include tezampanel (LY-293558), an AMPA and kainate receptor antagonist; LY-466195, a GLUK5 receptor antagonist; ADX10059, an mGluR5 modulator that shows promise as a prophylactic agent; and perampanel, an AMPA receptor antagonist that is also being investigated as a preventive treatment for migraines.

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DIETA E CEFALEA

CONTRIBUTI DEI MEMBRI DELLA FONDAZIONE
Nicolodi M, Sicuteri F.Wine and Migraine: Compatibility or incompatibility?
Drugs Exptl. Clin. Res. 1999
Traduzione: Vino ed emicrania: compatibilità o incompatibilità?

Nicolodi M, Torrini A. From NMDA theory of chronic migraine to polyamines dietary implementations . Cephalalgia 29 (1) 38, 2009
Traduzione: Dalla Teoria dell’NMDA dell’emicrania cronica all’implementazione dietetica con poliamine

DALL’ESTERO
e Role of Diet in Migraine
1. Jose L. Medina M.D.1,
2. Seymour Diamond M.D.2
Article first published online: 23 JUN 2005
DOI: 10.1111/j.1526-4610.1978.hed1801031.x
Issue

Headache: The Journal of Head and Face Pain
Volume 18, Issue 1, pages 31–34, March 1978
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SYNOPSIS
Twenty-four migraineurs were placed on three diets: A, B, and C for 18 weeks. Diet A foods contained tyramine, exclusive of tyramine-free foodstuff. Diet B patients consumed tyramine-freefoods and excluded those containing tyramine. The Diet C group ate and drank ad-lib. The results showed no significant difference in the severity of migraine in any diet; however, some headaches were time-locked to the ingestion of alcohol, chocolate and fasting. These dietary factors probably do not increase the frequency of headaches but may precipitate them earlier. In general, diet appears to be relatively unimportant in migraine.
TRADUZIONE
Ventiquattro emicranici son stati assegnati a 3 diverse diete dette A, B e C per 18 settimane. Nella dieta A , i cibi erano cibi contenenti tiramina. Nella dieta B i pazienti invece consumavano solo cibi assolutamente privi di tiramina. La dieta C consisteva della possibilità di mangiare e bere liberamente secondo i propri desideri. Ne è risultato che non il mutare della dieta non induceva alcuna vera differenza nella severità dell’emicrania, anche se vi potevano essere alcune relazioni temporali con alchol, cioccolata, digiuno. Questi ultimi fattori verosimilmente non aumentavano la frequenza delle cefalee ma le anticipavano . In generale quindi appare che la dieta sia relativamente non importante nell’emicrania

Vi è sempre stato un gran parlare circa alimenti “da evitare” . Come messo in luce dal contributo americano e dal nostro articolo sulla tolleranza a 1 decilitro di vino non si tratta di vera intolleranza ma di anticipazione di un attacco che doveva comunque venire. In altre parole soggetti che fanno uso di alimenti incriminati o che non ne fanno alcuno hanno lo stesso numero e severità d’attacchi.

Ovviamente non si intende qui assolvere gli abusi che son comunque nocivi né si intende disdire la regola che stabilisce come l’alcol , assunto in fase di grappolo , precipiti l’attacco nel cluster. La regola vale per la cluster headache e non è stato provato che in realtà il numero di attacchi aumenti al di là di esser anticipato anche se è verosimile.

Desideriamo piuttosto, una volta stabilito che una dieta monastica non risolve la cefalea , domandarci se esistono degli studi che ci dicono come strutturare una dieta o introdurre complementi dietetici e secondo quale logica.

Le Poliammine. Son composti organici con due o più gruppi amminici, son fra i primissimi composti naturali umani individuati al microscopio – nel 1674- nel liquido seminale umano. Sono fattori di crescita per le cellule.
Hanno grande affinità per il DNA e per gli ioni Ca ++ e Mg ++, tante volte invocati nella patogenesi dell’emicrania.
Cosa ancora più importante specie per le forme croniche del dolore , si è dimostrato che le poliammine hanno la capacità di agire come modulatori davvero potenti a livello dei recettori NMDA coinvolti nel meccanismo della cronicizzazione del dolore.

Non introduciamo direttamente le poliammine ma facciamo si , somministrando sostanze naturali con l’alimentazione, che sia l’organismo stesso, entro le sue capacità , a fabbricarle a livello intestinale.
I risultati son particolarmente buoni anche e proprio su forme decisamente severe

Questo è un modo per utilizzare i complementi dietetici e le capacità del nostro tubo intestinale a favore dell’intero organismo

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STRESS E CEFALEA STRESS E DOLORE. LE CONNESSIONI

E’ frequente asserire che lo stress avversativo induce analgesia (vedi articolo a seguire) e cioè induce diminuzione della percezione del dolore. A questa caratteristica dello stress è stata attribuita la finalità di rendere il soggetto estremamente attivo e combattivo di fronte ad eventi dolorosi che potrebbero limitare la capacità di reazione e infine la sopravvivenza. Si faccia l’esempio dell’aggressione e della conseguente lotta per la difesa della propria vita e del territorio: per sopravvivere l’aggredito deve superare il dolore, parimenti l’aggressore se vorrà vincere. Quindi l’incremento dell’autoanalgesia resta la migliore difesa. Ma questo sino a che punto è vero? Vediamolo di seguito

• Article
Stress-induced analgesia: adaptive pain suppression
1. Z. Amit and
2. Z. H. Galina
Abstract
In this paper we have examined the phenomenon of stress-induced analgesia. We have described the procedures used to measure analgesia and have suggested that the tests can be designed not only to indicate changes in pain threshold but also to allow for the determination of the capacity to execute adaptive behavior. Aside from enabling the analysis of responses, tests that induce reflexive as well as nonreflexive behavior may have the capacity to separate the more complex aspects of pain such as the possible presence of two components of pain, sensory/discriminative and motivational/affective. These components may be of fundamental importance for any attempt to understand the biological significance of SIA. Our examination of the neurotransmitter and neuropeptide systems has revealed that they are affected by the same manipulations that induce SIA. These amines and perhaps peptides play an integral role in learning, motivation, and performance. We conclude that the functional advantage of a reduction of pain during stressful situations is significant because it allows the animal to react in threatening and perhaps critical situations as if there were no pain. Once the pain system is inhibited, other systems modulate and mediate adaptive responses that expedite the survival of the animal.
• Copyright © 1986 the American Physiological Society

Questo è vero sin quando gli stress non si succedono a ritmo tanto derrato da mandare in default i sistemi dell’analgesia o fin tanto che ci possa avvalere di sistemi dell’analgesia non disfunzionanti come accade nei dolori centrali, novero in cui ricade la cefalea primaria e la fibromialgia. In questi casi gli stress finiscono con l’esaurire i sistemi di difesa il che porta all’emergere di dolore

The relationship between situational stress and phantom limb pain: Cross-lagged correlational data from six month pain logs ?
• John G. Arena , †,
• Richard A. Sherman‡,
• Glenda M. Bruno§,
• James D. Smith§
• Received 27 September 1988. Available online 22 May 2002.

Pain-elicited aggression.
Ulrich, Roger E.; Hutchinson, Ronald R.; Azrin, Nathan H.
The Psychological Record, 15(1), 1965, 111-126.
Abstract
1. Aggressive behavior has been found to be related to a number of environmental and hereditary factors. The specific variable discussed in the present paper as it relates to aggression is that of pain. It is shown that aggression in response to aversive stimulation is a readily identifiable response which appears prior to any specific conditioning in a variety of species. The exact aspects of painful stimulation necessary for the elicitation of aggression are presented, and other variables such as sex, chamber size, number of animals in the chamber, length of session, sensory impairment and reinforcement are reviewed in relation to the pain-aggression phenomenon. Conditioning procedures which employ painful stimuli and which have proved effective in exerting control over single Ss will not, in all cases, exert the same control when more than one S is in the experimental environment and since pain-elicited aggression occurs in higher mammals such as the monkey, the question is raised of its possible existence in man as well. (40 ref.) (PsycINFO Database Record (c) 2011 APA, all rights reserved)

Pertanto lo stress può esser fonte di dolore tale da inabilitare alla quotidiana lotta per la sopravvivenza ancor prima che per la vittoria. Come evidenziato nell’articolo che immediatamente precede una disomeostasi tra trasmissione e inibizione del dolore può risultare in un dolore severo, drammatico. In ogni caso li aspetti dolorosi e quelli emotivo/affettivi risultano connessi da un chiaro filo logico.
Nel primo caso, quello della fisiologica analgesia da stress abbiamo visto un’alleanza tra sistema d’analgesia e risposta emotivo/affettiva mirata alla risposta ottimale alla condizione di stress.
Diversamente, quando il sistema d’analgesia è disfunzionante , lo stress non trova substrato bastante ad accendere positivamente il sistema emotivo/affettivo che, cosa non negligibile, fruisce dei medesimi mediatori neurobiochimici . Vedi a tal proposito anche i contributi dei membri afferenti alla fondazione
Sicuteri F, Nicolodi M. Reciprocità tra stress competitivo e cefalea. Attività fisico sportiva e dolore. Chieti 7-10 luglio 1991, p 78-84

Boccuni M, Del Bene E. Del Bianco PL, Sicuteri F, Cangi F, Curradi C, Nicolodi M, Poggioni M, Sicuteri R. Reciprocità tra stress e cefalee idiopatiche: vulnerabilità dell’ apparato dolorifico di fronte a fattori multipli stressanti. Quaderni di medicina del lavoro e medicina riabilitativa, Fondazione Clinica del lavoro, IRCCS, Pavia, 1993, pp 24-26

Un fenomeno particolare evocato dall’esperienza dolorosa è noto sin dall’antichità e sintetizzato nel modo di dire “chiodo schiaccia chioso”.
In questo caso è proprio il dolore che si genera che va a “coprire il dolore più sordo, di minor severità quasi fosse un rumore di fondo sovrastato dal fracasso. La finalità di questo sistema detto DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls) è quello di mettere in luce il dolore più importante , quello che può minare l’integrità del soggetto. E’ infatti frequente che sofferenti di severi dolori si accorgano di esser preda di dolori minori solo quando il dolore massimale viene risolto (vedi anche contributo degli afferenti alla Fondazione)

Patol Fiziol Eksp Ter. 1992 Jul-Aug;(4):55-65.

Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) in animals and in man.
Le Bars D, Villanueva L, Bouhassira D, Willer JC.
Source
C. H. U. Pitie-Salpetriere, Laboratorie de Neurophysiologie, Paris, France.
Abstract
Some neurones in the dorsal horn of the spinal cord are strongly inhibited when a nociceptive stimulus is applied to any part of the body, distinct from their excitatory receptive fields. This phenomenon was termed “Diffuse Noxious Inhibitory Controls” (DNIC). DNIC influence only convergent neurones: the other cell types which are found in the dorsal horn, including specific nociceptive neurones, are not affected by this type of control. In normal conditions, these inhibitions can be triggered only by conditioning stimuli which are nociceptive. The inhibitions are then extremely potent, affect all the activities of the convergent neurones and persist, sometimes for several minutes, after the removal of the conditioning stimulus. In fact, only activity of A delta- or A delta- and C-peripheral fibres can trigger DNIC. DNIC are sustained by a complex loop which involves supraspinal structures since, unlike segmental inhibitions, they can not be observed in animals in which the cord has previously been transsected at the cervical level.

Sicuteri F, Nicolodi M. Hidden dimension of sensory demodulation stressed by systemic hyperalgesia and failure of diffuse noxious inhibitory controls (DNIC). Abstract Book Referred pain and hyperalgesia, Chieti, March 12, 1992, pag 41

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Cefalea a grappolo meccanismi

Dati e Controversie
Cefalea a Grappolo e ruolo dell’ ipotalamo

L’ipotalamo appare quale struttura di fondamentale rilievo nel meccanismo della cefalea a grappolo. In questo quindi estremamente diversa dalle forme emicraniche che vedono un’attivazione del tronco encefalico (brain-stem). L’accordo su questo livello di meccanismo è di notevole spessore sebbene vi sian da ricercare ulteriori elementi. Queste notazioni circa il meccanismo e la genesi son strettamente correlate alle linee terapeutiche che vengono a derivarne e son connesse ai risultati degli studi di farmacologia clinica attuati con principi atti ad intervenire appunto a livello ipotalamico
Dati e lavori personali degli afferenti alla Fondazione Sicuteri-Nicolodi
Nicolodi M. Cefalea a grappolo come triade sindromica ipotalamica. MilanoMedicina – Corso Cefalee, Milano 25-29 novembre 1991, p 14-19
21.Sicuteri F., Nicolodi M. Quasi epileptic foci as generators of central pain and electrical abnormalities in brainstem of migraine sufferers: An hypothesis. Cephalalgia 7 (6) pp 54-56, 1987
.Sicuteri F, Nicolodi M, Poggioni M. The hypothalamic neuroendocrine connection as a new target for the therapy of cluster headache. Cephalalgia 11(11):246-247, 1991
Nicolodi M, Poggioni M, Sicuteri F. The activity of Gn-RH agonist in severe cluster headache is compatible with a defective supraspinal analgesia. The semantic ford of idiopathic headaches, Catania 10-12 ottobre 1991, p 18
Nicolodi M, Sicuteri F, Poggioni M. Hypothalamic modulation of nociception and reproduction in cluster headache – II- Testosterone-induced increase of sexual activity in males with cluster headache. Cephalalgia 13: 258-60, 1993
Nicolodi M, Sicuteri F, Poggioni M. Hypothalamicl modulation of nociception and reproduction in cluster headache -I- Therapeutic trials of leuprolide. Cephalalgia, 13: 253-7, 1993
Nicolodi M. Cefalea a grappolo come triade sindromica ipotalamica. MilanoMedicina – Corso Cefalee, Milano 25-29 novembre 1991, p 14-19

Dall’ Estero

Volume 357, Issue 9261, 31 March 2001, Pages 1016-1017
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Research Letters
Brainstem activation specific to migraine headache
A Bahra MRCPa, c, MS Matharu MRCPa, c, C Buchelb, c, RSJ Frackowiak Profb, c, PJ Goadsby ProfDSca, c, ,

Summary
Findings from functional imaging studies have shown activation of the brainstem during migraine without aura (MWOA) and activation of the hypothalamus during cluster headache. We assessed a patient with cluster headache and migraine by positron emission tomography during an active cluster headache after he had taken 1•2 glyceryl trinitate. The patient developed a typical MWOA, during which we saw activation in the dorsal rostral brainstem. There was no activation in the region of the hypothalamus. Our findings provide evidence that migraine involves the brainstem, and show several areas involved in cluster headaches. Our data show the potential for objective distinction between primary headache syndromes with functional imaging, in disorders hitherto distinguished on clinical grounds.

Early Report
Hypothalamic activation in cluster headache attacks
Arne May DrMDa, , , Anish Bahra MRCPa, Christian Büchel MDb, Richard SJ Frackowiak FRCPb, Peter J Goadsby MDa
Summary
Background
Cluster headache, one of the most severe pain syndromes in human beings, is usually described as a vascular headache. However, the striking circadian rhythmicity of this strictly half-sided pain syndrome cannot be readily explained by the vascular hypothesis. We aimed to assess changes in regional cerebral blood flow (rCBF) in patients with cluster headache.
Methods
We used positron emission tomography (PET) to assess the changes in rCBF, as an index of synaptic activity, during nitroglycerin-induced cluster headache attacks in nine patients who had chronic cluster headache. Eight patients who had cluster headache but were not in the bout acted as a control group.
Findings
In the acute pain state, activation was seen in the ipsilateral inferior hypothalamic grey matter, the contralateral ventroposterior thalamus, the anterior cingulate cortex, and bilaterally in the insulae. Activation in the hypothalamus was seen solely in the pain state and was not seen in patients who have cluster headache but were out of the bout.
Interpretation
Our findings establish central nervous system dysfunction in the region of the hypothalamus as the primum movens in the pathophysiology of cluster headache. We suggest that a radical reappraisal of this type of headache is needed and that it should in general terms, be regarded as a neurovascular headache, to give equal weight to the pathological and physiological mechanisms that are at work.

 

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