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CANNABIS

CANNABIS FLOS USO TERAPEUTICO

Cosa sono i cannabinoidi

 

I cannabinoidi o cannabinoli sono classificati come terpenofenoli accomunati dalla capacità di interagire con i recettori cannabinoidi.

 

Con il termine di fitocannabinoidi si identifica una famiglia di principi attivi presenti nella Cannabis sativa

I più importanti sono ad esempio:

il tetraidrocannabinolo (THC, Δ9-THC), il cannabidiolo (CBD)

Con il termine  il termine endocannabinoidi, coniato nel 1995 dagli italiani Di Marzo e Fontana, si identifica una nuova classe di messaggeri lipidici caratterizzati dall’interazione dalla capacità con i recettori cannabinoidi.

Gli endocannabinoidi al momento conosciuti sono:

 

Mrjiuanana – Cannabinoidi

Note dei nostri ricercatori

Iniziamo dai dati più recenti

M.Nicolodi,V. Sandoval, A. Torrini

Cannabinoids versus conventional drugs in the acute treatment  of severe migraine attacks

J. of Headache and Head Pain , 2014

Excursus dei dati meno recenti

In note epidemiologiche estese  che risalgono agli anni ’90 evidenziavamo come un abuso cronico , prolungato e ludico di sostanze di dipendenza  tra cui la marjiuana  poteva, dopo un periodo d’astinenza, esitare in sindrome cefalalgia di discreta severità. Si notava peraltro che il 50% di coloro che sviluppava sindrome cefalalgia aveva consanguinei emicranici, c’era quindi chiara predisposizione familiare

Quindi la domanda potrebbe esser girata come segue. Siamo certi che l’uso di marjiuana non rallenti l’insorgere di sindrome cefalalgia almeno in alcuni soggetti in cui non insistano   altri fattori epigenetici?

Tale questione non sembra invece assolutamente porsi per gli oppiacei che non preservano dal detonare della sindrome emicranica

Nicolodi M, Sicuteri F. Actions of morphine in controls, neuropathic pain sufferers and nociceptive pain sufferers. Interaction of EAAs and gabaergic system. Round Table of the Interscience World Conference on Inflammation, Antirheumatics, Analgesics, Immunomodulators, Geneva (Switzerland), 19-21 May 1997; Tissue Reaction XIX 1/2: 118-119

Nicolodi M. Richness of side-effects and poorness of analgesia from addiction drugs in aimless pain- CNR 1993

Nicolodi M. The abnormal central nervous system set-up of migraine versus thodi M.  Differential sensitivity to morphine challenge in migraine sufferers and headache-exempt subjects. Cephalalgia, 16: 297-304, 1996

Nicolodi M, Sicuteri F. Actions of morphine in controls, neuropathic pain sufferers and nociceptive pain sufferers. Interaction of EAAs and gabaergic system. Round Table of the Interscience World Conference on Inflammation, Antirheumatics, Analgesics, Immunomodulators, Geneva (Switzerland), 19-21 May 1997; Tissue Reaction XIX 1/2: 118-

Nicolodi M, Sicuteri F. Actions of morphine in controls, neuropathic pain sufferers and nociceptive pain sufferers. Interaction of EAAs and gabaergic system. Round Table of the Interscience World Conference on Inflammation, Antirheumatics, Analgesics, Immunomodulators, Geneva (Switzerland), 19-21 May 1997; Tissue Reaction XIX 1/2: 118-119

Pertanto qui è veramente necessario non parlare più genericamente di “sostanze d’abuso” ma trattare dettagliatamente le singole sostanze che differiscono profondamente per

Siti ligandi

Azioni a livello neuroendocrino

Azioni a livello timico

Indi possibili possibili

Azioni a livello ippocampale

 

L’ultima osservazione da noi prodotta appunto quest’anno -2014-  ha messo in luce una netta capacità analgesizzante della cannabis flos

(Bedrocan BV)  somministrata  in attacchi estremamente severi ( dolore misurato con VAS, valore  medio repertato alla somministrazione: 8,5 su una scala 0-10). L’effetto è stato comparato a quello sortito da sumatriptan  e da quello indotto da indometacina. La cannabis flos ha spuntato l’effetto maggiore

 

TABELLA DEI RISULTATI DELLA NOSTRA RECENTE OSSERVAZIONE

 

Bedrocan 7.4+ 1.4 SD baseline vs 3.0 +3.3 SD 2 hrs post-treatment

p = 0.0005

 

Sumatriptan  5.7+1.6 SD baseline vs 2.9 + 1.9  SD  2 hrs post-treatment

pp = 0.005

 

 Indomethacin 6.5 + 1.8 SD vs 1.9 + 3.0 SD  2 hr post-treatment

p= 0.001

 

Refractoriness- 1 subject reporting relief only by using indomethacin

 

Effetti collaterali evidenziati

Cannabinoid (Bedrocan) 300 mg infusione in latte:

midriasi e torpore

impulsività nei più giovani  – età 24/35 anni

Scarsa coordinazione motoria in alcuni soggetti tra  35 e 50 anni

 

Notiamo comunque che, nel marzo 2007 The Lancet pubblica uno studio che evidenzia minore pericolosità della marijuana rispetto ad alcool, nicotina o benzodiazepine

 

Dopo 6 mesi non si registra nessuna induzione di dipendenza

 

La cannabis va bene per ogni tipo di cefalea?

Non siamo di quest’opinione

Per esempio non ci sembra possa esser d’interesse per la cefalea a grappolo salvo non sia associata, cosa che raramente accade, a emicrania

M. Nicolodi1, A. Torrini1, V. Sandoval1Marjiuana  for chronic cluster headache- Its effect on cluster headache history and cholinergic  mydriasis Cephalalgia, p 401 2013

Anche se  rileviamo una molto miglior sopportazione del dolore, quindi, anche se questo può apparire a certuni  paradossale, un qualche miglioramento della qualità di vita

Autori stranieri concordano sull’affermazione che la cannabis non sortisca esito affidabile nella cefalea a grappolo tipica

Cephalalgia. 2013 Feb;33(3):208-13. doi: 10.1177/0333102412468669. Epub 2012 Nov 29.

Use of cannabis among 139 cluster headache sufferers.

Leroux ,E1Taifas IValade DDonnet AChagnon MDucros A.

 

Al contrario si esprime questo lavoro che indica l’azione analgesica della cannabis, si tratta però di un case-report basato su 1 solo paziente

Headache. 2009 Jun;49(6):914-6. doi: 10.1111/j.1526-4610.2009.01344.x. Epub 2009 Feb 11.

Cluster attacks responsive to recreational cannabis and dronabinol.

Robbins MS1Tarshish SSolomon S, Grosberg BM

Adesso  facciamo un grande passo indietro a ritrovare le origini dell’applicazione terapeutica della cannabis

 

 

 

Marjiuana: tra fasti e miserie

 

L’inizio della storia

2737 a.c  Pen Ts’ Chao Chin trattato cinese di farmacologia-  terapia del dolore

1400-1200 a.c. Trattatto Ayurveda Atharva Veda – libera dall’angoscia

Mansur Muwaffaq e The Arabian Nights testimoniano che la cannabis era coltivata sia per la sua fibra sia per le sue proprietà psicoattive in tutta l’Asia, il Medio Oriente e gran parte dell’area del Mediterraneo sin dalla notte dei tempi.

500 a.c.  è la data di un’ urna contenente foglie e semi di cannabis

1400-1500 circa la cannabis arriva in Africa ove viene coltivata ed utilizzata sia come fibra che  come medicinale

1495 Gli Spagnoli introducono quest’ erba nel Nuovo Mondo – a scopo ricreativo

1600-fine 1500 Francois Rabelais scrive dell’ uso della cannabis

Nel 1700  la cannabis era diffusissima in Nord America. In effetti, la gran parte dei terreni del padre della patria George Washington erano coltivati a cannabis. Anche Thomas Jefferson aveva una grande coltivazione di cannabis

Nel 1850 negli Stati Uniti c’erano 8.327 piantagioni di cannabis  ed ogni piantagione aveva come minimo 2000 acri di terreno.  Le piantagioni erano  utilizzate soprattutto per la produzione di fibra.

Anche l’Italia è stata per secoli un’importante produttrice di cannabis. In effetti,  il clima italiano è particolarmente favorevole alla coltivazione di questa pianta. In particolare, i contadini italiani producevano Cannabis  fondamentalmente perché cresceva su terreni difficili da coltivare. Testimonianze sono raccolte dall’agronomo del Seicento, Vincenzo Tanara.

Durante la Seconda Guerra Mondiale però, la produzione medioeuropea e mediterranea tornava ad aumentare velocemente, perché le fibre tessili e gli oli sativi diventavano più costosi. In più, esisteva l’esigenza di materie prime contenenti molta cellulosa da cui poter ricavare esplosivi ottenuti producendo nitrocellulosa. Ma la Marijuana Tax Act (1937) diede il colpo di grazia alla coltivazione della canapa, mettendola al bando negli USA e da li, nel mondo. Il direttore del Federal Bureau of Narcotics americano, Harry J. Anslinger,  certamente razzista e giustificò la proibizione con queste parole:

Negli USA. Ci sono 100mila fumatori di marijuana. La maggior parte di loro sono negri, ispanici, filippini e artisti. La loro musica satanica, il jazz, lo swing, sono il risultato dell’uso di marijuana. La marijuana provoca nelle donne bianche il desiderio di intrattenere rapporti sessuali con negri, artisti e altri.

A questo periodo risale il nome majiuana, usata da messicana, popolo non troppo benvoluto allora in USA che ne faceva uso  ricreativo ampio

Alla fine dell’800 la marjiuana compariva tra i medicinali sia in Europa che in USA

Negli anni ’20 , durante il proibizionismo, ha grande diffusione quale droga ricreativa, decade la sua fama appena gli alcolici rientrano in libero commercio

 

 

Più recentemente: la battaglia contro /a favore della cannabis

 

S. EI-Mallakh M.D. Marijuana and Migraine. Headache 27-8-. 442,1987

Clin Neurol Neurosurg. 2012 Sep;114(7):990-9. doi: 10.1016/j.clineuro.2012.02.041. Epub 2012 Mar 15.

Headaches related to psychoactive substance use.

Beckmann YY1Seçkin MManavgat AİZorlu N.

Questo studio correla l’abuso di cannabis all’insorgenza di cefalea

Ci permettiamo di rilevare che in questo studio non sembra  tenere grande conto  della familiarità , dei fattori epigenetici, dei altri fattori di rischio, non ci sembra riportare od escludere comorbidità tipiche dell’emicrania o d’altri tipi di cefalea

 

Questo a seguire è un report del conflitto vissuto dai medici inglesi nel periodo 1994-2001

In sommario si focalizzava:

La certezza scientifica che cannabis e cannabinoidi fossero d’utilità nei dolori cronici, questo per dati desunti da esperimenti sull’animale

L’impossibilità a prescrivere cannabinoidi se non per il controllo della nausea

La frustrazione dichiarata dal 74% dei medici  poiché avevano avuto liceità di tale prescrizione sino al 1971

 

1994-2001

What is already known on this topic

Three quarters of British doctors surveyed in 1994 wanted cannabis available on prescription

Humans have cannabinoid receptors in the central and peripheral nervous system

In animal testing cannabinoids are analgesic and reduce signs of neuropathic pain

Some evidence exists that cannabinoids may be analgesic in humans

What this study adds

No studies have been conducted on smoked cannabis

Cannabinoids give about the same level of pain relief as codeine in acute postoperative pain

They depress the central nervous system

G

Introduction

The recent clamour for wider access to cannabis or cannabinoids as analgesics in chronic painful conditions has some logic. Humans have cannabinoid receptors in the central and peripheral nervous system,1 although the functions of these receptors and the endogenous ligands may yet be unclear. In animal testing cannabinoids reduce the hyperalgesia and allodynia associated with formalin, capsaicin, carrageenan, nerve injury, and visceral persistent pain.2 The hope then is that exogenous cannabis or cannabinoid may work as analgesics in pain syndromes that are poorly managed. The spasms of multiple sclerosis and resistant neuropathic pain are two obvious targets.

The background to this debate about legitimising cannabis (also called marijuana)—from the plantCannabis sativa—for analgesic use is that the drug has been used both therapeutically and recreationally for thousands of years.3 In Britain doctors were able to prescribe cannabis as recently as 1971,4 and in a 1994 survey 74% of UK doctors wanted cannabis to be available on prescription, as it had been until 1971.5 The debate has included both the natural chemicals that act on cannabinoid receptors and the synthetic cannabinoids. The synthetic nabilone is the only legally available cannabinoid preparation in the United Kingdom and is licensed solely for use in nausea and vomiting induced by chemotherapy. Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) is the most potent cannabinoid, and although it is available in the United States………….

 

 

Studi recenti  sulla meccanismi d’azione alla base del potere analgesizzante della cannabis nella cefalea

 

Nel seguente sudio si ipotizza che l’azione sulla  spreading depression possa essere uno dei meccanismi fondamentali dell’azione della cannabis sull’ emicrania in particolare

Iran J Basic Med Sci. 2012 Jul;15(4):926-36.

Effect of cannabinoid receptor activation on spreading depression.

Kazemi H1Rahgozar MSpeckmann EJGorji A.

 

Più vasto ed articolato il meccanismo ipotizzato dagli autori dell’articolo qui a seguire

Headache. 2012 Oct;52 Suppl 2:94-7. doi: 10.1111/j.1526-4610.2012.02245.x.

Hallucinogens and cannabinoids for headache.

McGeeney BE.

Author information

Abstract

Most hallucinogens and cannabinoids fall into Federal Controlled Substances schedule 1, meaning they cannot be prescribed by practitioners, allegedly have no accepted medical use, and have a high abuse potential. The legal and regulatory status has inhibited clinical research on these substances such that there are no blinded studies from which to assess true efficacy. Despite such classification, hallucinogens and cannabinoids are used by patients with headache on occasion. Cannabinoids in particular have a long history of use for headache and migraine before prohibition and are still used by patients as a migraine abortive. Hallucinogens are being increasing used by cluster headache patients outside of physician recommendation mainly to abort a cluster period and to maintain quiescence for which there is considerable anecdotal success.

© 2012 American Headache Society.

 

 

LE NOTE  DA NOI PUBBLICATE CIRCA EFFICACIA, EFFETTI AVVERSI, QUINDI LIMITAZIONI D’USO DELLA CANNABIS

 

 

Nella nostra osservazione l’assunzione di marijuana evidenziava bassissima presenza di refrattarietà

Mettevamo dunque in luce

1-    L’effetto positivo sul dolore

Ma anche

2-     L’esistenza di casi di non responsività piena

3-     Si sottolineava la possibilità che insorgessero, specie in certuni individui effetti avversi

E’ peraltro chiarito dalla letteratura che la marjiuana non sembra indurre, di per sé, alcun dissesto nella sfera timica degli usatori che invece possono essere già e precedentemente affetti da patologie: è  pertanto  opportuno previamente valutare , per esempio con test psicometrici e visite appropriate

l’opportunità

la modalità

la quantità di somministrazione di tali principi

che, in alcune condizioni e in particolari somministrazioni possono esser talvolta, ma assolutamente NON SEMPRE d’aiuto a tali disordini comportamentali

mentre non sono assolutamente d’alcun beneficio per altre condizioni di questa gamma

Vengon qui citate alcune delle condizioni appartenenti al primo settore citato perché spesso comorbide con l’emicrania

Ansia

Depressione

 

ANSIA , DEPRESSIONE E CANNABIS

Encephale. 2014 Aug 11. pii: S0013-7006(14)00155-9. doi: 10.1016/j.encep.2014.06.004. [Epub ahead of print]

 [Comorbidity in 207 cannabis users in a specific outpatient setting.]

[Article in French]

Guillem E1Arbabzadeh-Bouchez S2Vorspan F3Bellivier F3.

Author information

Abstract

BACKGROUND:

Health care seeking for a problematic use of cannabis is in progress in France.

OBJECTIVES:

The aim is to assess the addictive and psychiatric comorbidity in cannabis users seen in the specific setting at the Lariboisière hospital.

METHOD:

Two hundred and seven cannabis users were included from January 2004 to December 2009. Twelve-month and lifetime diagnosis of abuse and dependence (cannabis, alcohol, cocaine/crack) (DSM-IV), current and lifetime mood disorders, anxiety disorders, eating disorders and psychotic disorders were assessed (Mini-International Neuropsychiatric Interview). Logistic regression analyses identified adjusted odds ratios associated with the gender and the health care seeking (P = 0.01).

RESULTS:

One hundred and forty-seven men (71%) and 60 women (29%), 29.3 ± 8.6 years (15.2-51.6 years). Most of the outpatients ask for health care themselves (59.7%), whereas 19.4% are asked to seek health care by relatives (19.4%) or because of an academic, health or justice injunction (20.4%). In total, 49.3% of the outpatients are single, 35.7% are cohabitating, 9.3% are married and 6.3% are separated/divorced. About 20.4% of the outpatients are students, 35.7% have a professional activity, 19% are jobless, 2.4% are impaired, 0.5% are retired, at home and 12.1% do not have an official income. Twelve-month and lifetime prevalence of abuse/dependence are: cannabis (10.1/82.1% and 8.7/88.4%), alcohol (9.7/8.7% and 19.3/18.8%), cocaine/crack (2.4/3.4% and 4.8/11.6%). The mean duration of cannabis dependence for the current dependent users is 8.4 ± 5.8 years. The mean number of “joints” during the last 6 months is 6±4.3, the mean amount of cannabis per week is 12.5±11.3g. About 51.3% of the dependent users report externalized and/or internalized disorders at school during childhood and adolescence. In total, 19.4% of the dependent users have a suicide attempt history and 18.9% have a psychiatric hospitalisation history, more frequently women (P < 0.01 and P = 0.02). About 73.8% have a psychologist or psychiatrist care history. In total, 38.1% of users have at least one current mood disorder, females more frequently than males (P < 0.001). Current and lifetime prevalence of mood disorders are: major depressive disorder (MDD) (29.1% and 57.1%); current dysthymia (20.3%); hypomania (1.9 and 6.7%); mania (2.9 and 12.8%). Females have more frequently than males current and lifetime MDD (P < 0.001). About 53.2% of users have at least one current anxiety disorder, females more frequently than males (P < 0.001). Current and lifetime prevalence of anxiety disorders are: panic disorder (10 and 16.4%); agoraphobia (13.9 and 17.4%); social phobia (26.9 and 32.8%); obsessive-compulsive disorder (9.5 and 12.9%); post-traumatic stress disorder (PTSD) (6.5 and 16.4%); current generalized anxiety disorder (26.8%). Females have more frequently current and lifetime: agoraphobia (P = 0.01 and P < 0.001); PTSD (P < 0.001); current social phobia (P = 0.049). Current and lifetime eating disorders prevalence are: anorexia (0 and 1.5%); bulimia (4 and 8%); females more frequently have bulimia (P = 0.02 and P < 0.001). In total, 4.8% have a psychotic disorder. Adjusted odds ratios of associated variables to gender (women/men) are lifetime MDD OR = 4.71 [2.1-10.61] (P < 0.001) and later age of onset of cannabis abuse OR = 1.1 [1.04-1.17] (P = 0.002). Adjusted odds ratios associated with personal health care seeking compared to a non personal motivated health care seeking are the numbers of criteria of 12-month cannabis dependence OR = 1.26 [1.06-1.51] (P = 0.009) and age OR = 1.07 [1.03-1.12] (P = 0.002).

CONCLUSION:

Our survey confirms the high mood and anxiety disorders comorbidity in cannabis dependent users seen in a specific setting and underlines the need to evaluate those disorders.

Copyright © 2014 L’Encéphale, Paris. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved

 

 

Curr Neuropharmacol. 2013 May;11(3):263-75. doi: 10.2174/1570159X11311030003.

Cannabinoids, Neurogenesis and Antidepressant Drugs: Is there a Link?

Fogaça MV1Galve-Roperh IGuimarães FSCampos AC.

Author information

Abstract

Similar to clinically used antidepressants, cannabinoids can also regulate anxiety and depressive symptoms. Although the mechanisms of these effects are not completely understood, recent evidence suggests that changes in endocannabinoid system could be involved in some actions of antidepressants. Chronic antidepressant treatment modifies the expression of CB1 receptors and endocannabinoid (EC) content in brain regions related to mood and anxiety control. Moreover, both antidepressant and cannabinoids activate mitogen-activated protein (MAP) kinase and phosphoinositide 3-kinase(PI3-K)/Akt or PKB signaling, intracellular pathways that regulate cell proliferation and neural cell survival. Facilitation of hippocampal neurogenesis is proposed as a common effect of chronic antidepressant treatment. Genetic or pharmacological manipulations of cannabinoid receptors (CB1 and CB2) or enzymes responsible for endocannabinoid-metabolism have also been shown to control proliferation and neurogenesis in the hippocampus. In the present paper we reviewed the studies that have investigated the potential contribution of cannabinoids and neurogenesisto antidepressant effects. Considering the widespread brain distribution of the EC system, a better understanding of this possible interaction could contribute to the development of therapeutic alternatives to mood and anxiety disorders.

KEYWORDS:

Neurogenesis; antidepressant drugs; cannabinoids.

J Clin Invest. 2005 Nov;115(11):3104-16. Epub 2005 Oct 13.

Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects.

Jiang W1Zhang YXiao LVan Cleemput JJi SPBai GZhang X.

Author information

Abstract

The hippocampal dentate gyrus in the adult mammalian brain contains neural stem/progenitor cells (NS/PCs) capable of generating new neurons, i.e., neurogenesis. Most drugs of abuse examined to date decrease adult hippocampal neurogenesis, but the effects of cannabis (marijuana or cannabinoids) on hippocampal neurogenesis remain unknown. This study aimed at investigating the potential regulatory capacity of the potent synthetic cannabinoid HU210 on hippocampal neurogenesis and its possible correlation with behavioral change. We show that both embryonic and adult rat hippocampal NS/PCs are immunoreactive for CB1 cannabinoid receptors, indicating thatcannabinoids could act on CB1 receptors to regulate neurogenesis. This hypothesis is supported by further findings that HU210 promotes proliferation, but not differentiation, of cultured embryonic hippocampal NS/PCs likely via a sequential activation of CB1 receptors, G(i/o) proteins, and ERK signaling. Chronic, but not acute, HU210 treatment promoted neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus of adult rats and exerted anxiolytic- and antidepressant-like effects. X-irradiation of the hippocampus blocked both the neurogenic and behavioral effects of chronic HU210 treatment, suggesting that chronic HU210 treatment produces anxiolytic- and antidepressant-like effects likely via promotion of hippocampal neurogenesis.

 

 

 

Neuro Endocrinol Lett. 2014 Jun 30;35(3):198-201. [Epub ahead of print]

Clinical endocannabinoid deficiency (CECD) revisited: Can this concept explain the therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions?

Smith SCWagner MS.

Author information

Abstract

OBJECTIVES:

Ethan B. Russo’s paper of December 1, 2003 explored the concept of a clinical endocannabinoid deficiency (CECD) underlying the pathophysiology of migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other functional conditions alleviated by clinicalcannabis.

METHODS:

Available literature was reviewed, including searches via the National Library of medicine database and other sources.

RESULTS:

A review of the literature indicates that significant progress has been made since Dr. Ethan B. Russo’s landmark paper, just ten years ago (February 2, 2004). Investigation at that time suggested that cannabinoids can block spinal, peripheral and gastrointestional mechanisms that promote pain in headache, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and muscle spasm.

CONCLUSION:

Subsequent research has confirmed that underlying endocannabinoid deficiencies indeed play a role in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and a growing list of other medical conditions. Clinical experience is bearing this out. Further research and especially, clinical trials will further demonstrate the usefulness of medical cannabis. As legal barriers fall and scientific bias fades this will become more apparent.

 

 

DANNI DA ESPOSIZIONE CRONICA PRENATALE

Non si può parlare di effetto teratogeno, ma di presenza  deficit dell’apprendimento, della socializzazione e turbe comportamentali, che posson comparire in età scolare, sembrerebbero però diminuire i casi di morti alla nascita

 

CONCLUSIONI

Perche’ abbiamo voluto sottolineare affetti avversi, settori e caratteristiche psicologiche o addirittura psichiatriche che debbono rendere molto attento il prescrittore?

E’ infine molto semplice

Difatti, per tanti anni abbiamo desiderato poterci avvalere della morfina per pazienti oncologici, ma , seppur possibile, la burocrazia era molto elevata. Si finiva così con il deprivare pazienti bisognosi della terapia che li avrebbe portati con maggior dignità alla fine della vita.

Quindi è stato salutato con plauso la liberalizzazione assoluta degli oppiacei  per uso terapeutico. La stessa cosa era avvenuta anni prima, con modalità sovrapponibili in USA. Bene a quel punto avevamo un’arma potente in mano. A breve distanza cominciano a sunare le sirene degli allarmi

I dati dagli USA sono chiari a dispetto delle indicazioni d’uso, della durata d’uso, delle cautele da adottare apparse  previamente su Lancet. I dati indicano  un’impennata nella prescrizione degli oppiacei ma anche  un incremento di uso si medicale ma non appropriato con associato rischio di malattia e mortalità

Ad esempio

Franklin GM et al. Opioid dosising trends and mortality in Washington State workers’compensation 1996-2002 Am J Ind Med 2005- 48(2), 91-99

Bothern JB et al. Association between  opiod prescribing  patterns and dose-related deaths. Jama  2011, 305, pp 1315- 1321

Cosa vogliamo  dire? Qui in questo articolo dedicato alla canapa, ai cannabinoidi ?

Che si deve procedere con l’uso tenendo conto che anche i cannabinoidi sono un’arma potente. Abbiamo evidenziato i più frequenti effetti avversi, le condizioni in cui  non risulta assolutamente opportuno l’uso , cioè problemi delle condizioni psichiche che siano diverse da ansia e depressione perché al momento o non ci son prove a favore o abbiamo suggerimenti che sconsigliano tale uso

Ci auguriamo quindi che questa bella arma possa essere usata nel migliore dei modi come si farebbe con ogni strumento di rilievo

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IL DOLORE CRONICO E’ UNA MALATTIA A SE’ STANTE
Si son recentemente registrati avanzamenti di rilievo nella comprensione della patobiologia a livello neurale ed intracellulare sia del dolore acuto che di quello persistente. Peraltro è sempre più invalso il concetto che vede il dolore cronico non come sintomo, ma piuttosto come malattia a sè stante. I più recenti avanzamenti hanno proposto il ruolo fondamentale di processi cellular e subcellulari capaci di produrre fenomeni di neuroplasticità patologica che trasforma i networks neuronale a livello del sistema nervoso centrale. Diventano cruciali I meccanismi periferici e centrali della neuroplasticità dei sistemi nocicettivi ed in particolare assume un ruolo fondamentale la plasticità sinaptica neurone-neurone e il segnale glia-neurone rilevante, quest’ultimo in particolare nel dolore neuropatico anche detto centrale. Ne consegue che si aprono spazi di discussione in merito alla correlazione tra plasticità e al segnale pertinente i network cerebrali e supersensitività al messaggio sensitivo algogeno. Infine risulta di grande importanza e criticità il ruolo delle vie discendenti inibitorie e facilitatorie in particolare per quanto concerne l’ogoing del dolore persistente. In particolare luce debbono esser messe le alterazioni patologiche a livello periferico e centrali che in sè sottendono e amplificano i meccanismi del dolore cronico
Speaker: Denise M. Harrison, MN, RN, PhD, School of Nursing, University of Ottawa.
Session: RC 09 – IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEL BAMBINO. RECENTI ACQUISIZIONI E ODIERNI DIBATTITI
Descrizione generale : Alla base di questo discorso porremo le nozioni circa le basi biologiche della trasmissione del segnale sensitivo algogeno, tali dati di fatto sono in effetti la base razionale per poter parlare delle strategie terapeutiche adeguate. Il focus sarà posto sui recenti avanzamenti nella conoscenza dello sviluppo strutturale e funzionale delle vie neuronali che mediano il dolore e la plasticità neuronale nei bambini, negli infanti. Importante in questo campo di ricerche e’ l’identificare nuove direzioni per la misurazione del dolore nei bambini molto piccoli. In secondo luogo varrà la pena soffermarsi sulle strategie di riduzione del dolore nei bambini piccoli e negli che icludono rimedi che vanno da agenti anestetici topici e locali al sucrosi e altre soluzioni dal gusto dolce all’allattamento al seno inglobando strategie fisiche e psicologiche.
A completamento dell’approccio al sollievo del dolore nel bambino piccolo si deve tener conto dello stato corrente concenente strategie comportamentali e farmacologiche. Correlata agli argomenti menzionati è la conoscenza di metodi efficaci a misurare gli esiti ottenuti con ciascuno dei descritti approcci. .E’ inoltre doveroso sottolineare il ruolo del contesto sociale nel dolore cronico

DOLORE CRONICO MUSCOLO-SCHELETRICO
Va sottolineato con special enfasi che non si deve trattare la “malattia” genericamente intesa ma piuttosto il dolore muscoloscheletrico definito sulla migliore comprensione dei meccanismi che causano dolore in un dato, specific individuo. E la logica di questo approccio va ritrovata in recenti, specifiche ricerche che hanno dimostrato come l’osteoartrite, l’artrite reumatoide, il dolore cronico lombosacrale che prima venivano ritenuti dolori periferici legati a specifici stimoli sensitivo/algogeni debbono invece oggi essere visti come caratterizzati da una profonda connotazione di “centralizzazione” del dolore.

LA GLICINA
La glicina è uno dei due neurotrasmettitori ad azione veloce che agiscono a livello del corno dorsale del midollo spinale. Insieme al GABA, questa regola l’eccitabilità del network del corno dorsale midollare in modo da controllare la trasmissione dei segnali nocicettivi a aree superiori del sistema nervoso centrale così da mantenere separati i canali sensitivi nocicettivi dai non-nocicettivi. Il blocco della trasmissione glicinergica operata in vivo mima i tpici segni delle sindromi di dolore cronico incluse iperalgesia ed allodinia come anche reazioni comportamentali al dolore correntemente osservate nell’animale da esperimento. A livello cellulare il blocco dell’inibizione veloce rende i precedentemente normali neuroni nocispecifici super-responsivi a messaggi provenienti da fibre nocicettive e induce firing epilettiformi a livello delle cellule menzionate. I recettori per la glicina sono inoltre bersagli importanti delle sostanze pronocicettive PGE2 prodotte nel midollo spinale in risposta a infiammazioni che hanno luogo in strutture e tessuti periferici. Evidenze recenti indicano che gli endocannabinoidi ed il tetraidrocannabinolo facilitano l’inibizione glicinergica attraverso un ‘interazione diretta con I canali ionici, questo apre nuovi orizzonti alla concezione di nuovi tipi di analgesici.
I network spinali inibitori sono essenziali per la garanzia della processazione normale degli impulsi dolorosi mentre le alterazioni delle funzioni inibitorie posson portare al dolore cronico. La glicina risulta di particolare interesse nel campo dello studio del dolore poichè i più importanti siti d’azione son i circuiti sensitivi spinale e trigeminale.
Studi comportamentali ed elettrofisiologici hanno dimostrato che la glicina ha un ruolo critic nello schermare impulsi cutanei innocui rispetto ai neuroni della lamina I . Inoltre si è evidenziato un ruolo di mediazione di feedback negative degli stimoli nocicettivi. Inoltre si è visto che una disfunzione glicinergica risulta connessa a diverse condizioni di dolore patologico inclusi gli stati di allodinia ed iperalgesia.
E’di rilievo notare che questa inibizione glicinergica selettiva non è funzionante nei neonati e richiede 2 settimane di vita per m aturare, il che puà spiegare la sensibilità degli infanti agli stimoli innocui.

Risultano argomenti di dibattito sia i bersagli cellular e molecolari coinvolti nella allodinia tattile smascherata dalla disfunzione glicinergica sia recenti evidenze che mettono in luce il ruolo degli astrociti nella trasmissione di questa informazione nocipatica ai neuroni trigeminali può compresi nella lamina I.

L’allodinia dinamica meccanica è un sintoma diffuso e intrattabile del dolore neuropatico e per questo sintoma I provvedimenti terapeutici correnti risultano deficitari. Nell’allodinia tattile l’attivazione delle fibre sensitive che normalmente discriminano il tatto sfocia invece in dolore- E’ stata proposta una nuova interpretazione circa il meccanismo di questo sintoma dimostrando che un semplice switch nella inibizione glicinergica a livello trigeminale può trasformare il tatto in dolore così smascherando trasmissione di segnali innocui attraverso un sistema eccitatorio locale NMDA—ipendente che esprime un’isoforma della protein kinasi C.
La disinibizione glicinergica induce una allodinia meccanica non static e morfino resistente il cui output opera attraverso i neuroni nocicettivi privi del recettore NK1. Evidenze sperimentali rivelano che, dopo la rimozione dell’inibizione glicinergica, I messaggi innocui attivano anche gli astrociti il che può contribuire all’aalodinia attraverso il rilascio della D-serina Vi son infine dati che supportano il concetto che gli astrociti partecipino attivamente nel segnalare il dolore.

Lecture Title: DEFICITARIO CONTROLLO CORTICALE COGNITIVO NEL DOLORE
Descrizione generale : Dati elettrofisiologici, farmacologici e comportamentali evidenziano una plasticità maladattativa dell’amigdala che altera negativamente I processi della corteccia frontale mediale, normalmente preposta al controllo dell’amigdala stessa.
Un’attività eccessiva dell’amigdala è pertanto causa e conseguenza della disfunzione corticale negli stati dolorosi. Questo evidente circolo vizioso gioca importante ruolo e non solo nella trasformazione da dolore acuto a dolore cronico ma anche nel persistere di differenti stati e disordini emozionali. Si può quindi discutere di condizioni che permettano un reset dei messaggi della corteccia frontale mediale, tali da portare a un meccanismo di controllo corticale che normalizzi l’attività dell’amigdala, decrementi il dolore e ne diminuisca la durata
Speaker: Volker Neugebauer, Neuroscience & Cell Biology, University of Texas Medical Branch.
Session: TW 08 – DOLORE, PAURA E PASSIONI: IL DOLORE CRONICO E LE INTERAZIONI FRONTOLIMBICHE
Session Description: Il carattere multidimensionale del dolore rappresenta una sfida terapeutica che richiede la conoscenza delle funzioni cerebrali più alte note per regolare gli aspetti emozionali, affettivi e cognitivi. L’argomento cardine risiede nella neurplasticità maladattativa nelle aree prefrontali corticali e nelle aree limbiche sottocorticali.
L’ amigdala è ora riconoscita essere un fattore chiave nella dimensione emozionale-affettiva del dolore il che può correlare deficit cognitivi. La plasticità maladattativa dell’amigdala nel dolore rende scorretta la funzione prefrontale cortical. Tale disfunzione prefrontale corticale porta a una perdita di inibizione dell’attività di processing dell’amigdala. Questo circolo vizioso di anormale attività a livello dell’amigdala e della corteccia prefrontale gioca un ruolo fondamentale nella trasformazione del dolore acuto in persistenti e negativi stati emotivi. La funzione corticale prefrontale è inoltre modellata da alter aree limbiche come il ventrale striato e l’ippocampo.
La riorganizzazione dei processi mnesici e d’apprendimento a livello limbico contribuisce alla trasformazione del dolore a uno stato emotive persistente ma può anche riflettere la sofferenza e le strategie per affrontare le condizioni di dolore cronico.

Lecture Title: AMIGDALA-CORTECCIA: I CIRCUITI DI RIORGANIZZAZIONE NEGLI STATI DI DOLORE
Descrizione generale: Le interazioni tra il settore basolaterale dell’amigdala (BLA) e la corteccia mediale prefrontale medial prefrontale (mPFC) sono di rilevante importanza per l’integrazione di informazioni emozionali. Questo circuito è sottosta a profonda riorganizzazione nelle condizioni di dolore cronico. In particolare, durante gli stati di dolore cronico, si evidenziano mutamenti nell’attività spontanea o indotta di cellule piramidali appartenenti al circuito BLA-mPF.
Negli stati dolorosi, è stato evidenziato un profondo sblanciamento tra le risposte inibitorie e quelle eccitatorie a livello dei neuroni nell’ mPFC. La condizione è stata correlata agli stati di dolore cronico stessi. Approcci farmacologici suggeriscono un preciso ruolo per I neurotrasmettitori inibitori ed eccitatori nelle alterazioni plastiche associate al dolore cronico e questo apre prospettive per nuove possibili strategie terapeutiche.
Speaker: Sabatino Maione, Department of Experimental Medicine, Division of Pharmacology, The Second University of Naples.

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Serotonina ed emicrania

LE IMPLICAZIONI BIOCHIMICHE DELL’ EMICRANIA
LA TEORIA SEROTONICA DELL’ EMICRANIA
DALL’ESTERO E DALLA FONDAZIONE  UMBERTO VERONESI

Cephalalgia. 1998 Sep;18(7):421-35.

Methysergide.

Silberstein SD.

Source

Jefferson Headache Center, Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA 19107, USA.

Abstract

Methysergide is a semisynthetic ergot alkaloid ergometrine derivative, introduced in pharmacotherapy for migraine prophylaxis as a specific serotonin (5HT) receptor antagonist. Methysergide is not just a 5HT2 antagonist, it is also a 5HT1 agonist. Open and controlled studies attest to methysergide’s efficacy. It may be more effective in resistant cases with a high attack frequency and may act synergistically with ergotamine and dihydroergotamine (DHE) for breakthrough attacks. Contraindications include pregnancy, peripheral vascular disorders, severe arteriosclerosis, coronary artery disease, severe hypertension, thrombophlebitis

OK SALUTE E BENESSERE

consulenza scientifica Fondazione Umberto Veronesi

Terapie con i farmaci
Il pizotifene può prevenire 
il mal di testa
Un antagonista serotoninergico tiene lontana l’emicrania

K. Ostermann, G. Juckel, P. Roser, Possible association of severe major depression with acute cessation of long-term excessive triptan use, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2012, 37, 6

Direct Link:

  1. 4

Hyo-Jin Jeong, Vanessa A Mitchell, Christopher W Vaughan, Role of 5-HT1 receptor subtypes in the modulation of pain and synaptic transmission in rat spinal superficial dorsal horn, British Journal of Pharmacology, 2012, 165, 6

Direct Link:

Hyo-Jin Jeong, Vanessa A Mitchell, Christopher W Vaughan, Role of 5-HT1 receptor subtypes in the modulation of pain and synaptic transmission in rat spinal superficial dorsal horn, British Journal of Pharmacology, 2012, 165, 6

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Question

Migraine treatment: Can antidepressants help?

My doctor prescribed an antidepressant for my migraines. Is this an appropriate migraine treatment? I don’t have depression.

Answer

from Jerry W. Swanson, M.D.

Certain antidepressants can help reduce the frequency and severity of some types of headaches, including migraines. You don’t have to have depression to benefit from these drugs.

 

CONTRIBUTI DEI NOSTRI MEMBRI

 

Sicuteri F, Nicolodi M. Serotonina ed emicrania: una molecola contro l’enigma. Neuroscienze Suppl al n. 8 (ottobre/dicembre) : 1-48, 1991

 

Sicuteri F., Nicolodi M. Serotonin, a “Sphynx” in migraine  In: G Nappi, G Bono, G Sandrini, E Martignoni (eds) Headache and depression: Serotonin  pathways as a commom clue. New York: Raven Press , pp 225-236, 1992

 

Nicolodi M. Editorial Comment: Sumatriptan and venoconstriction. Cephalalgia 13: 375, 1993

 

Nicolodi M, Del Bianco PL, Sicuteri. Way to serotonergic use and abuse in migraine. Int. J. Clin Pharmacol Res., XVII (2/3): 79-84, , 1997

 

. Nicolodi M, Ghelardini C. Sumatriptan: molecola per l’esplorazione dei sistemi neurassiali serotonino-dipendenti. Confinia Cephalalgica 6 (7): 95-96,  1997

 

 

Sicuteri F, Nicolodi M. How the lipophilia of a novel 5-HT like molecule can support the central theory of primary pain, 9th International Meeting on tryptophan research, p 110, 1998

 

Nicolodi M,  Moneti G, Pieraccini G., Conti P, Del Bianco PL, Sicuteri F. Sumatriptan pharmacokinetics in the spinal fluid following oral administration of the drug. Cephalalgia  20 (4): 18, 2000

 

 

Nicolodi M, Sicuteri F. 5-HT 1B/D receptor function in pupillary dynamics of iris sphincter muscle in animal and man. Cephalalgia 21: 4, 363, 2004

 

 

PROLOGO

I dolori si possono dividere in dolori “utili” derivanti da adeguata stimolazione dei nocicettori periferici. E dolori “inutili” , inutili alla sopravvivenza, derivanti da un firing spontaneo che si esprime come dolore proiettato specie a livello del segmento cefalico., governati  Emergono a questo punto parallelismi ovviamente non causali ma di certo semiologici, farmacologici e terapeutici che connettono questi dolori “inutili” con i dolori dell’ arto fantasma: arto amputato o denervato. Per ambedue questi tipi di dolore vi son dati  che istradano a pensare come queste entità nosologiche derivino da un deficit dei sistemi di modulazione del dolore e prove in tal senso se ne son trovate anche nell’uomo   oltre che nell’animale.

LA SEROTONINA (5-HT)

Tali sistemi di modulazione del dolore hanno i loro centri nel nevrasse.  Sono, questi centri, governati da trasmettitori tra cui primeggia la serotonina (5-HT).  Il sistema dell’analgesia in natura è finalizzato al preservare l’integrità fisica dell’individuo che combatte un ambiente pullulante di stimoli si

Fisici che Emotivi

Ambedue stimoli in grado di sollecitare il sistema dell’analgesia

Nel caso il sistema di analgesia divenga particolarmente precario per motivi di eredogenetica o per motivi fenotipici quali infezioni, traumi o immunopatie che colpiscano le vie dell’analgesia è conseguenza obbligata che condizioni emotivamente rilevanti o modesti stimoli sensitivi esitino in dolore fino a creare una situazione simildeafferentale  caratterizzata da dolori apparentemente automatici e spontanei.

Sistemi serotoninici                                                                                                Reazione

 

a)      Sistemi 5-HT ascendenti                                                          Reazione affettiva

Dal tronco encefalico con               Attivazione dei sistemi               vegetativa, nausea

Proiezioni limbiche e neo                    di protezione

Corticali

 

 

b)    Sistemi 5-HT discendenti                                              1) Analgesia da stress

Dal tronco encefalo a

Proiezione sui nuclei                                                             2) Analgesia  da

Trigeminali e sulle corna                                                        dolore

Posteriori midollari

 

 

La serotonina ha una doppia faccia: proalgogena periferica, in effetti a livello periferico sensibilizza grandemente all’azione algogena di altre sostanza  quali la bradichinina e azione analgesizzante centrale. In effetti, che il ruolo più rilevante nell’emicrania sia rivestito dall’azione centrale è sottolineato e provato dalla quantità di farmaci di prevenzione e curativi del singolo attacco che nel tempo si sono sviluppati ed affermati. E’ in effetti un dato che gran parte dei farmaci utilizzati per trattare l’emicrania abbiano un’attività serotonergica, quindi obbligatoriamente si debbono fondare sull’attività analgesizzante centrale di questa monoamina.

 

DAI PRIMI FARMACI SEROTONINERGICI AI TRIPTANI

 

La serotonina entra quale protagonista della terapia dell’emicrania  nel momento in cui si dimostra che i farmaci provvisti di capacità agonista/antagonista rispetto ai recettori 5-HT, quali la metisergide, agiscono come profilattici nell’emicrania e vanno a costituire il primo trattamento di  base di questa malattia.  Dopo molti anni, sulla base  razionale di questa terapia son stati introdotti i triptani che agganciano i recettori 5-HT1 A/D ed esplicano un effetto abortivo in acuto sui singoli attacchi d’emicrania.

Vedremo ora punto per punto il razionale dell’uso dei farmaci serotonergici nell’emicrania

 

I PUNTI CHIAVE DELLA TEORIA SEROTONINICA DELL’EMICRANIA

1)    L’ iniezione di serotonina eseguita durante un attacco di emicrania può indurre interruzione completa dell’attacco. E’ verosimile che l’azione analgesizzante della serotonina venga amplificato dalla supersensitività recettoriale che caratterizza gli emicranici, come dimostrato più volte. Tale supersensitività è una verosimile risposta dell’organismo alla carenza eredogenetica del trasmettitore.

2)    Interessanti molecole “similserotoniniche” quali i triptani  agiscono su un sottotipo dei recettori per la serotonina: i 5-HT1 A di cui son ricchi i vasi cefalici.  Inducono qui vasocostrizione, ma la loro azione non si limita a questo, in effetti tali farmaci esplicano una affinità maggiore a quella per i 5-HT1A per i recettori presinaptici 5-HT1D tramite i quali riesce a determinare una regolazione nella liberazione della serotonina anche a livello perivascolare.

3)    Si è dimostrato che i triptani passano la barriera ematoencefalica e possono così raggiungere stazioni chiave a livello analgesizzante legando i recettori 5-HT1 numerosi a livello midollare ed ipotalamico

4)    Sia la ergotamina che i triptani esplicano un’attività analgesizzante specifica nell’emicrania e nella cefalea a grappolo suggerendo un deficit delle funzioni serotonergiche analgesizzanti in queste due patologie dolorose

5)    L’abuso ti ergot e triptani determinerebbe una cronicizzazione della emicrania e possibile rebound della cefalea a grappolo tramite uno stato di subsensitività determinato dalla cronica esposizione dei 5-HT1 il che darebbe origine ad un deficit ulteriore della eredogenetica preesistente mancanza di analgesia.

6)    I liberatori-depletori di 5-HT endogena quali la reserpina e la fenfluramina precipitano attacchi dolorosi negli emicranici probabilmente abbassando ulteriormente la funzione dei sistemi serotonergici. Si tenga conto che in particolare l’attacco indotto da fenfluramina è indistinguibile dall’attacco spontaneo.

7)    Il trattamento profilattico in cronico con Metisergide e pizotifene – antagonisti 5-HT1centrali e 5-HT2 anche vasali inducono miglioramento sino alla risoluzione del  quadro clinico doloroso dell’emicrania. Secondo la legge di Creese and Sibley questo è il verosimile esito della cronica esposizione ad antagonisti in sé capace di incrementare capacità di legame dei recettori che si son detti nativamente, ereditariamente poveri nella loro attività. Sarebbe quindi un modo per incentivare l’analgesia serotoninergica palesemente in crisi negli emicranici. La stessa legge di Creese and Sibley ci spiega perché una super-esposizione a farmaci serotoninergici come i triptani, quando elevata, porti a un critico collasso del sistema.

8)    Quando si parla di emicrania si pensa e si ha la mente rivolta al dolore ma l’emicrania non è solo dolore , è invece una sindrome complessa  dove trovano ruolo nausea, vomito, sbadiglio, sonnolenza, alterazioni termiche. Quanto si può escludere è che questi fenomeni siano secondari al dolore poiché possono intervenire come prodromi rispetto al dolore stesso. E’ questo l’argomento principale a favore di un “unicum movens” capace di far scattare sia manifestazioni dolorose che non dolorose caratteristiche della sindrome emicranica. Questo movente primigenio potrebbe essere individuato in un deficit oscillante del sistema serotonergico che, eredogeneticamente povero, viene sottoposto a stress capaci di indurne il collasso transitorio o definitivo. In effetti sono oggi disponibili dati che mettono in luce come i vari sottotitipi dei recettori 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 oltre a partecipare alla recezione dello stimolo doloroso – 5-HT3 periferici, all’analgesia – 5-HT1- , sono anche partecipi dei meccanismi neuronali dell’ansia, della depressione

9)    Menzione a questo punto necessaria riguarda  gli SSR selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), antidepressivi che godono di grande risonanza anche , in parete, legata al gran successo della campagna di advertising diretto utilizzato. In effetti il loro meccanismo d’azione si presta ad essere spiegato in maniera piana mettendo in luce la capacità di correggere la disomeostasi legata ad una mancanza di serotonina. In effetti questi farmaci stoccano delle riserve di tale monoamina che poi dovranno essere al meglio utilizzate a livello recettoriale, il che non sempre nell’emicrania è dato succedere : basti pensare alle condizioni critiche create dal superuso di farmaci, in particolare ergot e triptani che, abusati, possono dare down-regulation a livello recettoriale.

10)  Resta il fatto che gli SSRI ed il loro uso nella terapia di fondo dell’ emicrania spiega ancor meglio il rilievo della serotonina in questa patologia e la connessione tra emicrania, stress e depressione

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CRONICIZZAZIONI E DECRONICIZZAZIONE DELL’EMICRANIA

CRONICIZZAZIONE E DECRONICIZZAZIONE DELL’EMICRANIA
DEFINIZIONE DI EMICRANIA CRONICA
Secondo i criteri stabiliti dalla Classificazione della International Headache Society -seconda edizione- si indica emicrania cronica come una condizione ove siano presenti 15 o più giorni al mese con emicrania. In questo caso non si fa menzione di superuso di medicamenti per il controllo in acuto. Tale diagnosi può essere estesa quando la condizione dura immutata da 3 mesi o più. E’ stata proposta una revisione che dovrà con ogni probabilità, essere inserita nella prossima edizione: 15 o più giorni con cefalea al mese di cui almeno 8 abbiano ad essere emicrania. Questo verrebbe a chiarire almeno un punto: quello della trappola per cui talvolta forme emicraniche vengono diagnosticate come non emicraniche e quindi trattate in modo non adeguato alla loro natura e meccanismo
In realtà statisticamente la gran parte delle forme croniche è una forma associata a superuso di analgesici e triptani destinati a controllare il dolore in acuto.

VI SONO DELLE CAUSE CHIARE A MONTE DELLA FORMA CRONICA?
O MEGLIO PERCHE’ ALCUNI CRONICIZZANO ED ALTRI NO?
Vediamo qui di seguito fattori di rischio che come tali vanno accepiti e non come sicuri prodromi di cefalea cronica

• Storia di trauma cranico o trauma a livello del rachide cervicale
• Sesso femminile
• Apnee notturne e disturbi del sonno
• Obesità
• Elevato consumo di caffeina
• Superuso di medicamenti diretti a contenere l’acuzie del dolore, specie gli oppiacei
• Eventi cosiddetti stressanti (dal cambiar residenza allo sposarsi )
• Fattori genetici
Critiche che si possono muovere a quest’elenco è che alcuni fattori possono far scattare una forma cronica ma altri risultano indicatori estremamente generici, sia fatta ad esempio menzione del sesso femminile che poco risulta di rilievo in una patologia che interessa le donne fino a 5 volte più dei maschi. Sia fatta menzione ad esempio dell’obesità , fattore calcolato per paesi dove questa patologia sta diventando un problema sociale ed è quindi molto diffuso (fino al 79% per il marcato sovrappeso , secondo studi dell’OMS), Questo senza contare una cosa assai rilevante e cioè che pregresse terapie antiemicraniche possono avere indotto incremento ponderale; è difatti non insolito che terapie antiemicraniche possano indurre incremento dell’appetito.
Reference
Bigal M, Sheftell F, Rapoport A, Lipton R, Tepper S. Chronic Daily Headache in A Tertiary Care Population: Correlation Between the International Headache Society Diagnostic Criteria and Proposed Revisions of Criteria for Chronic Daily Headache. Cephalalgia. 2002:432 -438. Available at: http://cep.sagepub.com/content/22/6/432.abstract [Accessed July 17, 2010].
Qual’è il meccanismo dell’emicrania cronica?
Si potrebbe sinteticamente rispondere: quello di tutti i dolori cronici che, comunque originatisi, se severi e ripetitivi portano a modificazioni del sistema nervoso centrale chr si manifestano al fine con reazioni dolorose e prolungate a fronte di stimoli sensitivi innocui per il soggetto sano esente da dolore primario

Ma scendiamo un poco nei dettagli

DALLA CRONICIZZAZIONE ALLA DECRONICIZZAZIONE

Mechanism of chronic migraine.
Aurora SK, Kulthia A, Barrodale PM.
Source
Swedish Headache Center, Swedish Neurosciences Institute, 1221 Madison Street, Seattle, WA 98116, USA. sheena.aurora@swedish.org
Abstract
Chronic migraine typically evolves from episodic migraine over months to years in susceptible individuals. Headaches increase in frequency over time, becoming less intense but more disabling and less responsive to treatment. Results of electrophysiologic and functional imaging studies indicate that chronic migraine is associated with abnormalities in the brainstem that may be progressive. Additionally, chronic migraine is associated with a greater degree of impairment in cortical processing of sensory stimuli than is episodic migraine, perhaps due to a more pervasive or persistent cortical hyperexcitability. These findings fit with the model of migraine as a spectrum disorder, in which the clinical and pathophysiological features of migraine may progress over time. This progression is postulated to result from changes in nociceptive thresholds and ensuing central sensitization caused by recurrent migraine in susceptible individuals, for whom a variety of risk factors have been described. This may lead to changes in baseline neurologic function between episodes of headache, evident not only in electrophysiologic and functional imaging studies, but also as an increase in depression, anxiety, nonhead pain, fatigue, gastrointestinal disorders, and other somatic complaints that may occur after years of episodic migraine. From the current research and migraine models, a conceptualization of chronic migraine, in which relatively permanent and pervasive central changes that warrant novel and tolerable treatments have occurred, is emerging. This model also implies that prevention of chronic migraine is an important goal in the management of episodic migraine, particularly in individuals who exhibit risk factors for chronic transformation.

Exploration of NMDA receptors in migraine: therapeutic and theoretic implications.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence University, Italy.
Abstract
Pain intensity was observed before and after the subcutaneous (s.c.) administration of ketamine hydrochloride (80 micrograms/kg/s.c.) or saline (0.9% NaCl given by the same route) in 17 migraine (M) sufferers as an acute treatment of their M attacks. The same parameter was observed in another group of 17 M-sufferers complaining of very severe and frequent M attacks; these subjects were completely refractory to the prophylactic treatments currently used in M. In this second group, ketamine 80 micrograms/kg/s.c./three times a day) or saline was randomly assigned in a short (3-week) chronic treatment. A randomized, double-blind, cross-over study design was used both when testing ketamine as an acute administration for relieving M attack and when comparing its effect to that of the placebo in a chronic treatment for preventing M-pain. Ketamine, but not placebo, produced a marked relief of pain both as an acute treatment and as a prophylactic therapy. Mild specific side-effects were observed in the majority of the patients treated with ketamine. Moreover in the placebo group, the majority of these patients also complained of side-effects. The present results support the hypothesis that N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors play an important role in the mechanisms of M.

Int J Clin Pharmacol Res. 1998;18(2):93-100.
Negative modultors of excitatory amino acids in episodic and chronic migraine: preventing and reverting chronic migraine. Special lecture 7th INWIN Congress.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Center of Neurochemistry, Florence University, Italy.
Abstract
The mechanism capable of transforming episodic migraine into chronic migraine is attributed by the authors to hyperalgesia and related neuroplastic changes, chiefly long-term potentiation, due to the action of excitatory amino acids, chiefly the ones acting at N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor. A preeminent role has been attributed to ‘third hyperalgesia’, a newly observed type of hyperalgesia which is inheritable and can act as a ground for the above-mentioned mechanism of ‘chronicization’ of migraine. The role of primary and secondary hyperalgesia in giving redundance to neuraxial abnormalities is also discussed. The fact that NMDA noncompetitive antagonist ketamine and gabapentin, inhibitor of the neuronal synthesis of L-glutamate, can cure chronic migraine, so far considered refractory to prophylactic therapies, gives indirect but evident support to the mechanism suggested above. The antinociceptive role of the above-mentioned negative modulators of excitatory amino acids and the possible interplay between ionotropic and metabotropic receptors are also taken into consideration.
PMID:
9675627
[PubMed - indexed for MEDLINE]

The use of NMDA-receptor antagonists in the treatment of chronic pain.
(PMID:10870744)
Hewitt DJ
Department of Neurology, Emory University Medical Center, Atlanta, Georgia, USA. David_Hewitt@emory.org
The Clinical Journal of Pain [2000, 16(2 Suppl):S73-9]
Type: Journal Article, Review
Abstract Highlight Terms
Gene Ontology(5) Diseases(1) Chemicals(11)

Chronic pain can be maintained by a state of sensitization within the central nervous system that is mediated in part by the excitatory amino acids glutamate and aspartate binding to the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. A number of antagonists to the NMDA receptor are antinociceptive in animal models but are associated with significant dose-limiting side effects. Commercially available NMDA-receptor antagonists include ketamine, dextromethorphan, memantine, and amantadine. The opioids methadone, dextropropoxyphene, and ketobemidone are also antagonists at the NMDA receptor. The NMDA-receptor antagonists have a significant impact on the development of tolerance to opioid analgesics. Consequently, NMDA-receptor antagonists may represent a new class of analgesics and may have potential as coanalgesics when used in combination with opioids.

Br J Pharmacol. 2009 June; 157(3): 464–473.
Published online 2009 March 20. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00142.x
PMCID: PMC2707992
Activation of iGluR5 kainate receptors inhibits neurogenic dural vasodilatation in an animal model of trigeminovascular activation
AP Andreou, PR Holland, and PJ Goadsby
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Abstract
Background and purpose:
Migraine is a disabling neurological disorder involving activation, or the perception of activation, of trigeminovascular afferents containing calcitonin gene-related peptide (CGRP). Released CGRP from peripheral trigeminal afferents causes dilatation of dural blood vessel, and this is used to measure trigeminal nerve activation. Kainate receptors with the GluR5 subunit (iGluR5, ionotropic glutamate receptor) are present in the trigeminal ganglion and may be involved in nociception. We investigated the possible involvement of prejunctional iGluR5 kainate receptors on CGRP release from trigeminal afferents.
Experimental approach:
We used neurogenic dural vasodilatation, which involves reproducible vasodilatation in response to CGRP release after electrical stimulation of the dura mater surrounding the middle meningeal artery. The effects of the specific iGluR5 receptor antagonist UBP 302 and agonist (S)-(-)-5-iodowillardiine were investigated on neurogenic and CGRP-induced dural vasodilatation in rats, by using intravital microscopy.
Key results:
Administration of 10 and 20 mg•kg−1 of iodowillardiine inhibited electrically induced dural vessel dilatation, an effect blocked by pretreatment with 50 mg•kg−1 UBP 302. Administration of the iGluR5 receptor antagonist UBP 302 alone had no significant effect. CGRP (1 mg•kg−1)-induced dural vasodilatation was not inhibited by the iGluR5 receptor agonist iodowillardiine.
Conclusions and implications:
This study demonstrates that activation of the iGluR5 kainate receptors with the selective agonist iodowillardiine is able to inhibit neurogenic dural vasodilatation probably by inhibition of prejunctional release of CGRP from trigeminal afferents. Taken together with recent clinical studies the data reinforce CGRP mechanisms in primary headaches and demonstrate a novel role for kainate receptor modulation of trigeminovascular activation.

Fibromyalgia and headache. Failure of serotonergic analgesia and N-methyl-D-aspartate-mediated neuronal plasticity: their common clues.
(PMID:9533670)
• Abstract
• Citations
• BioEntities
• Related Articles
Nicolodi M, Volpe AR, Sicuteri F
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence, Italy.
Cephalalgia : an International Journal of Headache [1998, 18 Suppl 21:41-44]
Type: Journal Article, Review, Research Support, Non-U.S. Gov’t
Abstract Highlight Terms
Diseases(3) Genes/Proteins(1) Chemicals(1)

A defect in serotonergic analgesia and a hyperalgesic state are proposed as features common to headache and fibromyalgia. The benefit to both migraine and fibromyalgia from inhibiting ionotropic N-methyl-D-aspartate receptor activity implies that redundant hyperalgesia-related neuroplastic changes are crucial for severe or chronic migraine and primary fibromyalgia. The fact that migraine and primary fibromyalgia share some pivotal set-up of serotonergic and excitatory amino acid systems led us to analyse epidemiological data supporting the hypothesis that analgesic disruption and a consequent hyperalgesic state are mechanisms of both migraine and fibromyalgia. Beyond demonstrating the comorbidity between migraine and primary fibromyalgia, the data suggest that migraine may represent a risk factor for fibromyalgia.

La teoria centrale dell’ emicrania e della sua cronicizzazione – La teoria serotoninergica- aminoacidergica nella lettura della fenomenologia acuta e cronica dell’ emicrania. In Zeneca (Ed.) XXX Congresso Nazionale della Società Italiana di Neurologia, Roma: Edizioni Internazionali CIC , pp 15-20, 1997
Nicolodi M., Sicuteri F. From migraine to primary fibromyalgia: LTP the common clue. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., XVIII (2): 93-100, 1998

Nicolodi M, Sicuteri F. Planet Pain: Focus on chronic migraine . J Headache Pain 1: S11-S16, 2000

LA CENTRAL SENSITIZATION, LA LONG TERM POTENTION, E IL TANDEM GLUTAMMATO-NMDA
Il dolore che si sperimenta nella vita quotidiana (ad esempio per l’aver battuto un ginocchio) ha un meccanismo d’origine profondamente diverso dal dolore cronico neurogeno che è poi quello che ha il maggior impatto nella clinica e sulla qualità di vita.
Normalmente nel dolore acuto periferico la trasmissione del dolore è promossa da stimoli ad alta soglia, al contrario il dolore neurogeno centrale è indotto da stimoli a bassa soglia.
Accade così che stimoli sensitive innocui nel soggetto integro ed esente rispetto a condizioni di dolore centrale vengano a manifestarsi fenomeni di allodinia, cioè di dolore per stimolo innocui.
E’ inoltre caratteristica nota del dolore neurogeno centrale la cosiddetta overreaction fenomeno che determina il perdurare del dolore ben oltre il momento dell’applicazione dello stimolo fino a costituire un episodio doloroso di buona durata e severità.
Il dolore neurogeno centrale può avere degli acmi ma è fondamentalmente un fenomeno cronico. Il dolore cronico ha come caratteristica fondamentale e permissiva la plasticità che conduce alla cosiddetta “sensitization”, fenomeno per cui il sistema di trasmissione sensitivo/algogeno risponde a stimoli nocivi ed innocui. La rilevanza della sensitization fu sperimentalmente dimostrata negli anni ’90 ablando proprio I neuroni che , a livello spinale, andavano incontro a tale fenomeno. Il risultato fu che senza sensitization il dolore cronico non comparve.
E’ da sottolineare che i neuroni spinali e del sistema nervosa centrali in genere dimostrano un particolare tipo di plasticità detto long-term potentiation che assomiglia al meccanismo fisiologico con cui di instaurano i circuiti della memoria. In altre parole si assiste a una condizione patofisiologica in cui si edificano le vie del mantenimento del dolore.
Il glutammato , aminoacido presente in molti organi ed anche conosciuto come un esaltatore del sapore con il nome di monoglutammato di sodio, fa parte degli aminoacidi eccitatori ed è il neurotrasmettitore attivo nelle sinapsi più plastiche del nostro cervello, ovvero a livello di quelle che manifestano LTP. I recettori per il glutammato sono quattro e si trovano soprattutto condensati sul versante post-sinaptico. Tre sono i cosiddetti recettori ionotropici cioè l’AMPA, l’NMDA ed il kainato. Il quarto tipo è metabotropico ed è definito con la sigla mGluR. Tutti i tipi hanno importanza per la plasticità sinaptica, ma i recettori AMPA e NMDA sono quelli meglio conosciuti e vengono spesso ritenuti responsabili della memoria molecolare.
LA CENTRAL SENSITIZATION NELL’AMIGDALA E NELLA CORTECCIA CINGOLATA ANTERIORE
La central sensitization si estende anche ad aree che non fanno parte del sistema di trasmissione dell’input sensitivo/algogeno. In condizioni di dolore cronico si assiste alla sensitization dell’ amigdala nocicettiva, area connessa alle emozioni ed alla paura, e dei neuroni della corteccia cingolata anteriore, area che determina le componenti affettive del dolore. Questo giustifica una risonanza emotiva peculiare del dolore cronico poiché aree cerebrali come l’amigdala e la corteccia cingolata anteriore, coinvolte nell’esprimersi delle emozioni, diventano iperattive se si è in condizioni di dolore cronico.

Neuroscientist June 2004 vol. 10 no. 3 221-234
The Amygdala and Persistent Pain
1. Volker Neugebauer1,
2. Weidong Li2,
3. Gary C. Bird3 and
4. Jeong S. Han4
+ Author Affiliations
1. 1Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch, voneugeb@utmb.edu
2. 2Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
3. 3Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
4. 4Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
Abstract
A reciprocal relationship exists between persistent pain and negative affective states such as fear, anxiety, and depression. Accumulating evidence points to the amygdala as an important site of such interaction. Whereas a key role of the amygdala in the neuronal mechanisms of emotionality and affective disorders has been well established, the concept of the amygdala as an important contributor to pain and its emotional component is still emerging. This article will review and discuss evidence from anatomical, neuroimaging, behavioral, electrophysiological, pharmacological, and biochemical data that implicate the amygdala in pain modulation and emotional responses to pain. The latero-capsular division of the central nucleus of the amygdala is now defined as the “nociceptive amygdala” and integrates nociceptive information with poly-modal information about the internal and external bodily environment. Dependent on environmental conditions and affective states, the amygdala appears to play a dual facilitatory and inhibitory role in the modulation of pain behavior and nociceptive processing at different levels of the pain neuraxis. Only recently, electrophysiological, pharmacological, and biochemical neuroplastic changes were shown in the nociceptive amygdala in persistent pain. It is conceivable, however, that amygdala plasticity plays an important role in emotional pain behavior and its modulation by affective state.

RVM E PAG
L’INIBIZIONE E LA FACILITAZIONE AL DOLORE
Il grigio periacqueduttale (PAG) ed il midollo rostrale ventromediale (RVM) son parte di un sistema modulatori della trasmissione nocicettiva, produce quindi analgesia. RVM può d’altra parte determinare un effetto la “facilitazione” per cui è anche provvisto della capacità di dare un effetto di promozione del dolore detto descending facilitation

Neuroscience 140 (2006) 1311–1320
DESCENDING FACILITATION FROM THE ROSTRAL VENTROMEDIAL
MEDULLA MAINTAINS NERVE INJURY-INDUCED CENTRAL
SENSITIZATION
L. P. VERA-PORTOCARRERO, E.-T. ZHANG,
M. H. OSSIPOV, J. Y. XIE, T. KING, J. LAI
AND F. PORRECA*

LA DECRONICIZZAZIONE
E’ d’interesse rilevare come interferire regolando negativamente la trasmissione dei recettori NMDA possa mettere capo a decronicizzazione interrompendo un circuito neurobiochimico che sostiene la central sensitization.
Pur essendo questo un risultato sperabile poiché gli antagonisti NMDA son da decenni impiegati negli USA come intervento di prima scelta per il trattamento di dolori primari quali la deafferentazione , abbiamo potuto constatare che dosi molto basse e ben tollerate di questi principi inducevano rapida decronicizzazione in circa
il 91% dei pazienti con emicrania cronica (n= 1250) , indipendentemente dalla durata dello stato patologico.
Il follow-up a 2 mesi vedeva un declino del beneficio nel 15% dei casi che comunque non tornavano allo stato iniziale ma peggioravano di circa il 20% rispetto ai valori post-trattamento
Il follow-up a 1 anno indicava la cessazione di stato di cronicità nell’ 85% dei casi trattati
M Nicolodi, A Torrini. Chronic Migraine and NMDA antagonists: what is effective, what is puzzling: a twelve years experience. Cephalalgia 16, 1347, 2006

DALLA DECRONICIZZAZIONE ALLA CURA DELL’ATTACCO IN ACUTO: UN CIRCOLO VIRTUOSO
E’ interessante notare come gli agenti neurobiochimici utili nella decronicizzazione del dolore possano essere usati anche come sintomatici e questo avrebbe il doppio scopo di decronicizzare le forme ormai croniche come quello di inibire il singolo attacco inibendo, simultaneamente il percorso verso la cronicità
FEATURE ARTICLE
Tapping Into the Migraine Pipeline—A Review of New Drugs on the Horizon
2010;18(1):20.
New acute and preventive migraine treatments target novel mechanisms and show promise for relieving symptoms.

Glutamate Receptor Antagonists
Another therapeutic target is glutamate, an excitatory neurotransmitter that has been shown to play a key role in both migraine and epilepsy pathophysiology. Ionotropic glutamate receptor agonists NMDA, kainate, and AMPA are involved in trigeminovascular activation, central sensitization, and cortical spreading depression. Drugs aimed at blocking their action are showing promise in treating acute attacks and have potential for preventing future attacks, according to Dr. Goadsby.

Glutamate receptor antagonists in the pipeline include tezampanel (LY-293558), an AMPA and kainate receptor antagonist; LY-466195, a GLUK5 receptor antagonist; ADX10059, an mGluR5 modulator that shows promise as a prophylactic agent; and perampanel, an AMPA receptor antagonist that is also being investigated as a preventive treatment for migraines.

CRONICIZZAZIONE E DECRONICIZZAZIONE DELL’EMICRANIA
DEFINIZIONE DI EMICRANIA CRONICA
Secondo i criteri stabiliti dalla Classificazione della International Headache Society -seconda edizione- si indica emicrania cronica come una condizione ove siano presenti 15 o più giorni al mese con emicrania. In questo caso non si fa menzione di superuso di medicamenti per il controllo in acuto. Tale diagnosi può essere estesa quando la condizione dura immutata da 3 mesi o più. E’ stata proposta una revisione che dovrà con ogni probabilità, essere inserita nella prossima edizione: 15 o più giorni con cefalea al mese di cui almeno 8 abbiano ad essere emicrania. Questo verrebbe a chiarire almeno un punto: quello della trappola per cui talvolta forme emicraniche vengono diagnosticate come non emicraniche e quindi trattate in modo non adeguato alla loro natura e meccanismo
In realtà statisticamente la gran parte delle forme croniche è una forma associata a superuso di analgesici e triptani destinati a controllare il dolore in acuto.

VI SONO DELLE CAUSE CHIARE A MONTE DELLA FORMA CRONICA?
O MEGLIO PERCHE’ ALCUNI CRONICIZZANO ED ALTRI NO?
Vediamo qui di seguito fattori di rischio che come tali vanno accepiti e non come sicuri prodromi di cefalea cronica

• Storia di trauma cranico o trauma a livello del rachide cervicale
• Sesso femminile
• Apnee notturne e disturbi del sonno
• Obesità
• Elevato consumo di caffeina
• Superuso di medicamenti diretti a contenere l’acuzie del dolore, specie gli oppiacei
• Eventi cosiddetti stressanti (dal cambiar residenza allo sposarsi )
• Fattori genetici
Critiche che si possono muovere a quest’elenco è che alcuni fattori possono far scattare una forma cronica ma altri risultano indicatori estremamente generici, sia fatta ad esempio menzione del sesso femminile che poco risulta di rilievo in una patologia che interessa le donne fino a 5 volte più dei maschi. Sia fatta menzione ad esempio dell’obesità , fattore calcolato per paesi dove questa patologia sta diventando un problema sociale ed è quindi molto diffuso (fino al 79% per il marcato sovrappeso , secondo studi dell’OMS), Questo senza contare una cosa assai rilevante e cioè che pregresse terapie antiemicraniche possono avere indotto incremento ponderale; è difatti non insolito che terapie antiemicraniche possano indurre incremento dell’appetito.
Reference
Bigal M, Sheftell F, Rapoport A, Lipton R, Tepper S. Chronic Daily Headache in A Tertiary Care Population: Correlation Between the International Headache Society Diagnostic Criteria and Proposed Revisions of Criteria for Chronic Daily Headache. Cephalalgia. 2002:432 -438. Available at: http://cep.sagepub.com/content/22/6/432.abstract [Accessed July 17, 2010].
Qual’è il meccanismo dell’emicrania cronica?
Si potrebbe sinteticamente rispondere: quello di tutti i dolori cronici che, comunque originatisi, se severi e ripetitivi portano a modificazioni del sistema nervoso centrale chr si manifestano al fine con reazioni dolorose e prolungate a fronte di stimoli sensitivi innocui per il soggetto sano esente da dolore primario

Ma scendiamo un poco nei dettagli

DALLA CRONICIZZAZIONE ALLA DECRONICIZZAZIONE

Mechanism of chronic migraine.
Aurora SK, Kulthia A, Barrodale PM.
Source
Swedish Headache Center, Swedish Neurosciences Institute, 1221 Madison Street, Seattle, WA 98116, USA. sheena.aurora@swedish.org
Abstract
Chronic migraine typically evolves from episodic migraine over months to years in susceptible individuals. Headaches increase in frequency over time, becoming less intense but more disabling and less responsive to treatment. Results of electrophysiologic and functional imaging studies indicate that chronic migraine is associated with abnormalities in the brainstem that may be progressive. Additionally, chronic migraine is associated with a greater degree of impairment in cortical processing of sensory stimuli than is episodic migraine, perhaps due to a more pervasive or persistent cortical hyperexcitability. These findings fit with the model of migraine as a spectrum disorder, in which the clinical and pathophysiological features of migraine may progress over time. This progression is postulated to result from changes in nociceptive thresholds and ensuing central sensitization caused by recurrent migraine in susceptible individuals, for whom a variety of risk factors have been described. This may lead to changes in baseline neurologic function between episodes of headache, evident not only in electrophysiologic and functional imaging studies, but also as an increase in depression, anxiety, nonhead pain, fatigue, gastrointestinal disorders, and other somatic complaints that may occur after years of episodic migraine. From the current research and migraine models, a conceptualization of chronic migraine, in which relatively permanent and pervasive central changes that warrant novel and tolerable treatments have occurred, is emerging. This model also implies that prevention of chronic migraine is an important goal in the management of episodic migraine, particularly in individuals who exhibit risk factors for chronic transformation.

Exploration of NMDA receptors in migraine: therapeutic and theoretic implications.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence University, Italy.
Abstract
Pain intensity was observed before and after the subcutaneous (s.c.) administration of ketamine hydrochloride (80 micrograms/kg/s.c.) or saline (0.9% NaCl given by the same route) in 17 migraine (M) sufferers as an acute treatment of their M attacks. The same parameter was observed in another group of 17 M-sufferers complaining of very severe and frequent M attacks; these subjects were completely refractory to the prophylactic treatments currently used in M. In this second group, ketamine 80 micrograms/kg/s.c./three times a day) or saline was randomly assigned in a short (3-week) chronic treatment. A randomized, double-blind, cross-over study design was used both when testing ketamine as an acute administration for relieving M attack and when comparing its effect to that of the placebo in a chronic treatment for preventing M-pain. Ketamine, but not placebo, produced a marked relief of pain both as an acute treatment and as a prophylactic therapy. Mild specific side-effects were observed in the majority of the patients treated with ketamine. Moreover in the placebo group, the majority of these patients also complained of side-effects. The present results support the hypothesis that N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors play an important role in the mechanisms of M.

Int J Clin Pharmacol Res. 1998;18(2):93-100.
Negative modultors of excitatory amino acids in episodic and chronic migraine: preventing and reverting chronic migraine. Special lecture 7th INWIN Congress.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Center of Neurochemistry, Florence University, Italy.
Abstract
The mechanism capable of transforming episodic migraine into chronic migraine is attributed by the authors to hyperalgesia and related neuroplastic changes, chiefly long-term potentiation, due to the action of excitatory amino acids, chiefly the ones acting at N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor. A preeminent role has been attributed to ‘third hyperalgesia’, a newly observed type of hyperalgesia which is inheritable and can act as a ground for the above-mentioned mechanism of ‘chronicization’ of migraine. The role of primary and secondary hyperalgesia in giving redundance to neuraxial abnormalities is also discussed. The fact that NMDA noncompetitive antagonist ketamine and gabapentin, inhibitor of the neuronal synthesis of L-glutamate, can cure chronic migraine, so far considered refractory to prophylactic therapies, gives indirect but evident support to the mechanism suggested above. The antinociceptive role of the above-mentioned negative modulators of excitatory amino acids and the possible interplay between ionotropic and metabotropic receptors are also taken into consideration.
PMID:
9675627
[PubMed - indexed for MEDLINE]

The use of NMDA-receptor antagonists in the treatment of chronic pain.
(PMID:10870744)
Hewitt DJ
Department of Neurology, Emory University Medical Center, Atlanta, Georgia, USA. David_Hewitt@emory.org
The Clinical Journal of Pain [2000, 16(2 Suppl):S73-9]
Type: Journal Article, Review
Abstract Highlight Terms
Gene Ontology(5) Diseases(1) Chemicals(11)

Chronic pain can be maintained by a state of sensitization within the central nervous system that is mediated in part by the excitatory amino acids glutamate and aspartate binding to the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. A number of antagonists to the NMDA receptor are antinociceptive in animal models but are associated with significant dose-limiting side effects. Commercially available NMDA-receptor antagonists include ketamine, dextromethorphan, memantine, and amantadine. The opioids methadone, dextropropoxyphene, and ketobemidone are also antagonists at the NMDA receptor. The NMDA-receptor antagonists have a significant impact on the development of tolerance to opioid analgesics. Consequently, NMDA-receptor antagonists may represent a new class of analgesics and may have potential as coanalgesics when used in combination with opioids.

Br J Pharmacol. 2009 June; 157(3): 464–473.
Published online 2009 March 20. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00142.x
PMCID: PMC2707992
Activation of iGluR5 kainate receptors inhibits neurogenic dural vasodilatation in an animal model of trigeminovascular activation
AP Andreou, PR Holland, and PJ Goadsby
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Abstract
Background and purpose:
Migraine is a disabling neurological disorder involving activation, or the perception of activation, of trigeminovascular afferents containing calcitonin gene-related peptide (CGRP). Released CGRP from peripheral trigeminal afferents causes dilatation of dural blood vessel, and this is used to measure trigeminal nerve activation. Kainate receptors with the GluR5 subunit (iGluR5, ionotropic glutamate receptor) are present in the trigeminal ganglion and may be involved in nociception. We investigated the possible involvement of prejunctional iGluR5 kainate receptors on CGRP release from trigeminal afferents.
Experimental approach:
We used neurogenic dural vasodilatation, which involves reproducible vasodilatation in response to CGRP release after electrical stimulation of the dura mater surrounding the middle meningeal artery. The effects of the specific iGluR5 receptor antagonist UBP 302 and agonist (S)-(-)-5-iodowillardiine were investigated on neurogenic and CGRP-induced dural vasodilatation in rats, by using intravital microscopy.
Key results:
Administration of 10 and 20 mg•kg−1 of iodowillardiine inhibited electrically induced dural vessel dilatation, an effect blocked by pretreatment with 50 mg•kg−1 UBP 302. Administration of the iGluR5 receptor antagonist UBP 302 alone had no significant effect. CGRP (1 mg•kg−1)-induced dural vasodilatation was not inhibited by the iGluR5 receptor agonist iodowillardiine.
Conclusions and implications:
This study demonstrates that activation of the iGluR5 kainate receptors with the selective agonist iodowillardiine is able to inhibit neurogenic dural vasodilatation probably by inhibition of prejunctional release of CGRP from trigeminal afferents. Taken together with recent clinical studies the data reinforce CGRP mechanisms in primary headaches and demonstrate a novel role for kainate receptor modulation of trigeminovascular activation.

Fibromyalgia and headache. Failure of serotonergic analgesia and N-methyl-D-aspartate-mediated neuronal plasticity: their common clues.
(PMID:9533670)
• Abstract
• Citations
• BioEntities
• Related Articles
Nicolodi M, Volpe AR, Sicuteri F
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence, Italy.
Cephalalgia : an International Journal of Headache [1998, 18 Suppl 21:41-44]
Type: Journal Article, Review, Research Support, Non-U.S. Gov’t
Abstract Highlight Terms
Diseases(3) Genes/Proteins(1) Chemicals(1)

A defect in serotonergic analgesia and a hyperalgesic state are proposed as features common to headache and fibromyalgia. The benefit to both migraine and fibromyalgia from inhibiting ionotropic N-methyl-D-aspartate receptor activity implies that redundant hyperalgesia-related neuroplastic changes are crucial for severe or chronic migraine and primary fibromyalgia. The fact that migraine and primary fibromyalgia share some pivotal set-up of serotonergic and excitatory amino acid systems led us to analyse epidemiological data supporting the hypothesis that analgesic disruption and a consequent hyperalgesic state are mechanisms of both migraine and fibromyalgia. Beyond demonstrating the comorbidity between migraine and primary fibromyalgia, the data suggest that migraine may represent a risk factor for fibromyalgia.

La teoria centrale dell’ emicrania e della sua cronicizzazione – La teoria serotoninergica- aminoacidergica nella lettura della fenomenologia acuta e cronica dell’ emicrania. In Zeneca (Ed.) XXX Congresso Nazionale della Società Italiana di Neurologia, Roma: Edizioni Internazionali CIC , pp 15-20, 1997
Nicolodi M., Sicuteri F. From migraine to primary fibromyalgia: LTP the common clue. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., XVIII (2): 93-100, 1998

Nicolodi M, Sicuteri F. Planet Pain: Focus on chronic migraine . J Headache Pain 1: S11-S16, 2000

LA CENTRAL SENSITIZATION, LA LONG TERM POTENTION, E IL TANDEM GLUTAMMATO-NMDA
Il dolore che si sperimenta nella vita quotidiana (ad esempio per l’aver battuto un ginocchio) ha un meccanismo d’origine profondamente diverso dal dolore cronico neurogeno che è poi quello che ha il maggior impatto nella clinica e sulla qualità di vita.
Normalmente nel dolore acuto periferico la trasmissione del dolore è promossa da stimoli ad alta soglia, al contrario il dolore neurogeno centrale è indotto da stimoli a bassa soglia.
Accade così che stimoli sensitive innocui nel soggetto integro ed esente rispetto a condizioni di dolore centrale vengano a manifestarsi fenomeni di allodinia, cioè di dolore per stimolo innocui.
E’ inoltre caratteristica nota del dolore neurogeno centrale la cosiddetta overreaction fenomeno che determina il perdurare del dolore ben oltre il momento dell’applicazione dello stimolo fino a costituire un episodio doloroso di buona durata e severità.
Il dolore neurogeno centrale può avere degli acmi ma è fondamentalmente un fenomeno cronico. Il dolore cronico ha come caratteristica fondamentale e permissiva la plasticità che conduce alla cosiddetta “sensitization”, fenomeno per cui il sistema di trasmissione sensitivo/algogeno risponde a stimoli nocivi ed innocui. La rilevanza della sensitization fu sperimentalmente dimostrata negli anni ’90 ablando proprio I neuroni che , a livello spinale, andavano incontro a tale fenomeno. Il risultato fu che senza sensitization il dolore cronico non comparve.
E’ da sottolineare che i neuroni spinali e del sistema nervosa centrali in genere dimostrano un particolare tipo di plasticità detto long-term potentiation che assomiglia al meccanismo fisiologico con cui di instaurano i circuiti della memoria. In altre parole si assiste a una condizione patofisiologica in cui si edificano le vie del mantenimento del dolore.
Il glutammato , aminoacido presente in molti organi ed anche conosciuto come un esaltatore del sapore con il nome di monoglutammato di sodio, fa parte degli aminoacidi eccitatori ed è il neurotrasmettitore attivo nelle sinapsi più plastiche del nostro cervello, ovvero a livello di quelle che manifestano LTP. I recettori per il glutammato sono quattro e si trovano soprattutto condensati sul versante post-sinaptico. Tre sono i cosiddetti recettori ionotropici cioè l’AMPA, l’NMDA ed il kainato. Il quarto tipo è metabotropico ed è definito con la sigla mGluR. Tutti i tipi hanno importanza per la plasticità sinaptica, ma i recettori AMPA e NMDA sono quelli meglio conosciuti e vengono spesso ritenuti responsabili della memoria molecolare.
LA CENTRAL SENSITIZATION NELL’AMIGDALA E NELLA CORTECCIA CINGOLATA ANTERIORE
La central sensitization si estende anche ad aree che non fanno parte del sistema di trasmissione dell’input sensitivo/algogeno. In condizioni di dolore cronico si assiste alla sensitization dell’ amigdala nocicettiva, area connessa alle emozioni ed alla paura, e dei neuroni della corteccia cingolata anteriore, area che determina le componenti affettive del dolore. Questo giustifica una risonanza emotiva peculiare del dolore cronico poiché aree cerebrali come l’amigdala e la corteccia cingolata anteriore, coinvolte nell’esprimersi delle emozioni, diventano iperattive se si è in condizioni di dolore cronico.

Neuroscientist June 2004 vol. 10 no. 3 221-234
The Amygdala and Persistent Pain
1. Volker Neugebauer1,
2. Weidong Li2,
3. Gary C. Bird3 and
4. Jeong S. Han4
+ Author Affiliations
1. 1Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch, voneugeb@utmb.edu
2. 2Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
3. 3Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
4. 4Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
Abstract
A reciprocal relationship exists between persistent pain and negative affective states such as fear, anxiety, and depression. Accumulating evidence points to the amygdala as an important site of such interaction. Whereas a key role of the amygdala in the neuronal mechanisms of emotionality and affective disorders has been well established, the concept of the amygdala as an important contributor to pain and its emotional component is still emerging. This article will review and discuss evidence from anatomical, neuroimaging, behavioral, electrophysiological, pharmacological, and biochemical data that implicate the amygdala in pain modulation and emotional responses to pain. The latero-capsular division of the central nucleus of the amygdala is now defined as the “nociceptive amygdala” and integrates nociceptive information with poly-modal information about the internal and external bodily environment. Dependent on environmental conditions and affective states, the amygdala appears to play a dual facilitatory and inhibitory role in the modulation of pain behavior and nociceptive processing at different levels of the pain neuraxis. Only recently, electrophysiological, pharmacological, and biochemical neuroplastic changes were shown in the nociceptive amygdala in persistent pain. It is conceivable, however, that amygdala plasticity plays an important role in emotional pain behavior and its modulation by affective state.

RVM E PAG
L’INIBIZIONE E LA FACILITAZIONE AL DOLORE
Il grigio periacqueduttale (PAG) ed il midollo rostrale ventromediale (RVM) son parte di un sistema modulatori della trasmissione nocicettiva, produce quindi analgesia. RVM può d’altra parte determinare un effetto la “facilitazione” per cui è anche provvisto della capacità di dare un effetto di promozione del dolore detto descending facilitation

Neuroscience 140 (2006) 1311–1320
DESCENDING FACILITATION FROM THE ROSTRAL VENTROMEDIAL
MEDULLA MAINTAINS NERVE INJURY-INDUCED CENTRAL
SENSITIZATION
L. P. VERA-PORTOCARRERO, E.-T. ZHANG,
M. H. OSSIPOV, J. Y. XIE, T. KING, J. LAI
AND F. PORRECA*

LA DECRONICIZZAZIONE
E’ d’interesse rilevare come interferire regolando negativamente la trasmissione dei recettori NMDA possa mettere capo a decronicizzazione interrompendo un circuito neurobiochimico che sostiene la central sensitization.
Pur essendo questo un risultato sperabile poiché gli antagonisti NMDA son da decenni impiegati negli USA come intervento di prima scelta per il trattamento di dolori primari quali la deafferentazione , abbiamo potuto constatare che dosi molto basse e ben tollerate di questi principi inducevano rapida decronicizzazione in circa
il 91% dei pazienti con emicrania cronica (n= 1250) , indipendentemente dalla durata dello stato patologico.
Il follow-up a 2 mesi vedeva un declino del beneficio nel 15% dei casi che comunque non tornavano allo stato iniziale ma peggioravano di circa il 20% rispetto ai valori post-trattamento
Il follow-up a 1 anno indicava la cessazione di stato di cronicità nell’ 85% dei casi trattati
M Nicolodi, A Torrini. Chronic Migraine and NMDA antagonists: what is effective, what is puzzling: a twelve years experience. Cephalalgia 16, 1347, 2006

DALLA DECRONICIZZAZIONE ALLA CURA DELL’ATTACCO IN ACUTO: UN CIRCOLO VIRTUOSO
E’ interessante notare come gli agenti neurobiochimici utili nella decronicizzazione del dolore possano essere usati anche come sintomatici e questo avrebbe il doppio scopo di decronicizzare le forme ormai croniche come quello di inibire il singolo attacco inibendo, simultaneamente il percorso verso la cronicità
FEATURE ARTICLE
Tapping Into the Migraine Pipeline—A Review of New Drugs on the Horizon
2010;18(1):20.
New acute and preventive migraine treatments target novel mechanisms and show promise for relieving symptoms.

Glutamate Receptor Antagonists
Another therapeutic target is glutamate, an excitatory neurotransmitter that has been shown to play a key role in both migraine and epilepsy pathophysiology. Ionotropic glutamate receptor agonists NMDA, kainate, and AMPA are involved in trigeminovascular activation, central sensitization, and cortical spreading depression. Drugs aimed at blocking their action are showing promise in treating acute attacks and have potential for preventing future attacks, according to Dr. Goadsby.

Glutamate receptor antagonists in the pipeline include tezampanel (LY-293558), an AMPA and kainate receptor antagonist; LY-466195, a GLUK5 receptor antagonist; ADX10059, an mGluR5 modulator that shows promise as a prophylactic agent; and perampanel, an AMPA receptor antagonist that is also being investigated as a preventive treatment for migraines.

CRONICIZZAZIONE E DECRONICIZZAZIONE DELL’EMICRANIA
DEFINIZIONE DI EMICRANIA CRONICA
Secondo i criteri stabiliti dalla Classificazione della International Headache Society -seconda edizione- si indica emicrania cronica come una condizione ove siano presenti 15 o più giorni al mese con emicrania. In questo caso non si fa menzione di superuso di medicamenti per il controllo in acuto. Tale diagnosi può essere estesa quando la condizione dura immutata da 3 mesi o più. E’ stata proposta una revisione che dovrà con ogni probabilità, essere inserita nella prossima edizione: 15 o più giorni con cefalea al mese di cui almeno 8 abbiano ad essere emicrania. Questo verrebbe a chiarire almeno un punto: quello della trappola per cui talvolta forme emicraniche vengono diagnosticate come non emicraniche e quindi trattate in modo non adeguato alla loro natura e meccanismo
In realtà statisticamente la gran parte delle forme croniche è una forma associata a superuso di analgesici e triptani destinati a controllare il dolore in acuto.

VI SONO DELLE CAUSE CHIARE A MONTE DELLA FORMA CRONICA?
O MEGLIO PERCHE’ ALCUNI CRONICIZZANO ED ALTRI NO?
Vediamo qui di seguito fattori di rischio che come tali vanno accepiti e non come sicuri prodromi di cefalea cronica

• Storia di trauma cranico o trauma a livello del rachide cervicale
• Sesso femminile
• Apnee notturne e disturbi del sonno
• Obesità
• Elevato consumo di caffeina
• Superuso di medicamenti diretti a contenere l’acuzie del dolore, specie gli oppiacei
• Eventi cosiddetti stressanti (dal cambiar residenza allo sposarsi )
• Fattori genetici
Critiche che si possono muovere a quest’elenco è che alcuni fattori possono far scattare una forma cronica ma altri risultano indicatori estremamente generici, sia fatta ad esempio menzione del sesso femminile che poco risulta di rilievo in una patologia che interessa le donne fino a 5 volte più dei maschi. Sia fatta menzione ad esempio dell’obesità , fattore calcolato per paesi dove questa patologia sta diventando un problema sociale ed è quindi molto diffuso (fino al 79% per il marcato sovrappeso , secondo studi dell’OMS), Questo senza contare una cosa assai rilevante e cioè che pregresse terapie antiemicraniche possono avere indotto incremento ponderale; è difatti non insolito che terapie antiemicraniche possano indurre incremento dell’appetito.
Reference
Bigal M, Sheftell F, Rapoport A, Lipton R, Tepper S. Chronic Daily Headache in A Tertiary Care Population: Correlation Between the International Headache Society Diagnostic Criteria and Proposed Revisions of Criteria for Chronic Daily Headache. Cephalalgia. 2002:432 -438. Available at: http://cep.sagepub.com/content/22/6/432.abstract [Accessed July 17, 2010].
Qual’è il meccanismo dell’emicrania cronica?
Si potrebbe sinteticamente rispondere: quello di tutti i dolori cronici che, comunque originatisi, se severi e ripetitivi portano a modificazioni del sistema nervoso centrale chr si manifestano al fine con reazioni dolorose e prolungate a fronte di stimoli sensitivi innocui per il soggetto sano esente da dolore primario

Ma scendiamo un poco nei dettagli

DALLA CRONICIZZAZIONE ALLA DECRONICIZZAZIONE

Mechanism of chronic migraine.
Aurora SK, Kulthia A, Barrodale PM.
Source
Swedish Headache Center, Swedish Neurosciences Institute, 1221 Madison Street, Seattle, WA 98116, USA. sheena.aurora@swedish.org
Abstract
Chronic migraine typically evolves from episodic migraine over months to years in susceptible individuals. Headaches increase in frequency over time, becoming less intense but more disabling and less responsive to treatment. Results of electrophysiologic and functional imaging studies indicate that chronic migraine is associated with abnormalities in the brainstem that may be progressive. Additionally, chronic migraine is associated with a greater degree of impairment in cortical processing of sensory stimuli than is episodic migraine, perhaps due to a more pervasive or persistent cortical hyperexcitability. These findings fit with the model of migraine as a spectrum disorder, in which the clinical and pathophysiological features of migraine may progress over time. This progression is postulated to result from changes in nociceptive thresholds and ensuing central sensitization caused by recurrent migraine in susceptible individuals, for whom a variety of risk factors have been described. This may lead to changes in baseline neurologic function between episodes of headache, evident not only in electrophysiologic and functional imaging studies, but also as an increase in depression, anxiety, nonhead pain, fatigue, gastrointestinal disorders, and other somatic complaints that may occur after years of episodic migraine. From the current research and migraine models, a conceptualization of chronic migraine, in which relatively permanent and pervasive central changes that warrant novel and tolerable treatments have occurred, is emerging. This model also implies that prevention of chronic migraine is an important goal in the management of episodic migraine, particularly in individuals who exhibit risk factors for chronic transformation.

Exploration of NMDA receptors in migraine: therapeutic and theoretic implications.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence University, Italy.
Abstract
Pain intensity was observed before and after the subcutaneous (s.c.) administration of ketamine hydrochloride (80 micrograms/kg/s.c.) or saline (0.9% NaCl given by the same route) in 17 migraine (M) sufferers as an acute treatment of their M attacks. The same parameter was observed in another group of 17 M-sufferers complaining of very severe and frequent M attacks; these subjects were completely refractory to the prophylactic treatments currently used in M. In this second group, ketamine 80 micrograms/kg/s.c./three times a day) or saline was randomly assigned in a short (3-week) chronic treatment. A randomized, double-blind, cross-over study design was used both when testing ketamine as an acute administration for relieving M attack and when comparing its effect to that of the placebo in a chronic treatment for preventing M-pain. Ketamine, but not placebo, produced a marked relief of pain both as an acute treatment and as a prophylactic therapy. Mild specific side-effects were observed in the majority of the patients treated with ketamine. Moreover in the placebo group, the majority of these patients also complained of side-effects. The present results support the hypothesis that N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptors play an important role in the mechanisms of M.

Int J Clin Pharmacol Res. 1998;18(2):93-100.
Negative modultors of excitatory amino acids in episodic and chronic migraine: preventing and reverting chronic migraine. Special lecture 7th INWIN Congress.
Nicolodi M, Sicuteri F.
Source
Interuniversity Center of Neurochemistry, Florence University, Italy.
Abstract
The mechanism capable of transforming episodic migraine into chronic migraine is attributed by the authors to hyperalgesia and related neuroplastic changes, chiefly long-term potentiation, due to the action of excitatory amino acids, chiefly the ones acting at N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor. A preeminent role has been attributed to ‘third hyperalgesia’, a newly observed type of hyperalgesia which is inheritable and can act as a ground for the above-mentioned mechanism of ‘chronicization’ of migraine. The role of primary and secondary hyperalgesia in giving redundance to neuraxial abnormalities is also discussed. The fact that NMDA noncompetitive antagonist ketamine and gabapentin, inhibitor of the neuronal synthesis of L-glutamate, can cure chronic migraine, so far considered refractory to prophylactic therapies, gives indirect but evident support to the mechanism suggested above. The antinociceptive role of the above-mentioned negative modulators of excitatory amino acids and the possible interplay between ionotropic and metabotropic receptors are also taken into consideration.
PMID:
9675627
[PubMed - indexed for MEDLINE]

The use of NMDA-receptor antagonists in the treatment of chronic pain.
(PMID:10870744)
Hewitt DJ
Department of Neurology, Emory University Medical Center, Atlanta, Georgia, USA. David_Hewitt@emory.org
The Clinical Journal of Pain [2000, 16(2 Suppl):S73-9]
Type: Journal Article, Review
Abstract Highlight Terms
Gene Ontology(5) Diseases(1) Chemicals(11)

Chronic pain can be maintained by a state of sensitization within the central nervous system that is mediated in part by the excitatory amino acids glutamate and aspartate binding to the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. A number of antagonists to the NMDA receptor are antinociceptive in animal models but are associated with significant dose-limiting side effects. Commercially available NMDA-receptor antagonists include ketamine, dextromethorphan, memantine, and amantadine. The opioids methadone, dextropropoxyphene, and ketobemidone are also antagonists at the NMDA receptor. The NMDA-receptor antagonists have a significant impact on the development of tolerance to opioid analgesics. Consequently, NMDA-receptor antagonists may represent a new class of analgesics and may have potential as coanalgesics when used in combination with opioids.

Br J Pharmacol. 2009 June; 157(3): 464–473.
Published online 2009 March 20. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00142.x
PMCID: PMC2707992
Activation of iGluR5 kainate receptors inhibits neurogenic dural vasodilatation in an animal model of trigeminovascular activation
AP Andreou, PR Holland, and PJ Goadsby
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Abstract
Background and purpose:
Migraine is a disabling neurological disorder involving activation, or the perception of activation, of trigeminovascular afferents containing calcitonin gene-related peptide (CGRP). Released CGRP from peripheral trigeminal afferents causes dilatation of dural blood vessel, and this is used to measure trigeminal nerve activation. Kainate receptors with the GluR5 subunit (iGluR5, ionotropic glutamate receptor) are present in the trigeminal ganglion and may be involved in nociception. We investigated the possible involvement of prejunctional iGluR5 kainate receptors on CGRP release from trigeminal afferents.
Experimental approach:
We used neurogenic dural vasodilatation, which involves reproducible vasodilatation in response to CGRP release after electrical stimulation of the dura mater surrounding the middle meningeal artery. The effects of the specific iGluR5 receptor antagonist UBP 302 and agonist (S)-(-)-5-iodowillardiine were investigated on neurogenic and CGRP-induced dural vasodilatation in rats, by using intravital microscopy.
Key results:
Administration of 10 and 20 mg•kg−1 of iodowillardiine inhibited electrically induced dural vessel dilatation, an effect blocked by pretreatment with 50 mg•kg−1 UBP 302. Administration of the iGluR5 receptor antagonist UBP 302 alone had no significant effect. CGRP (1 mg•kg−1)-induced dural vasodilatation was not inhibited by the iGluR5 receptor agonist iodowillardiine.
Conclusions and implications:
This study demonstrates that activation of the iGluR5 kainate receptors with the selective agonist iodowillardiine is able to inhibit neurogenic dural vasodilatation probably by inhibition of prejunctional release of CGRP from trigeminal afferents. Taken together with recent clinical studies the data reinforce CGRP mechanisms in primary headaches and demonstrate a novel role for kainate receptor modulation of trigeminovascular activation.

Fibromyalgia and headache. Failure of serotonergic analgesia and N-methyl-D-aspartate-mediated neuronal plasticity: their common clues.
(PMID:9533670)
• Abstract
• Citations
• BioEntities
• Related Articles
Nicolodi M, Volpe AR, Sicuteri F
Interuniversity Centre of Neurochemistry and Clinical Pharmacology of Idiopathic Headache, Florence, Italy.
Cephalalgia : an International Journal of Headache [1998, 18 Suppl 21:41-44]
Type: Journal Article, Review, Research Support, Non-U.S. Gov’t
Abstract Highlight Terms
Diseases(3) Genes/Proteins(1) Chemicals(1)

A defect in serotonergic analgesia and a hyperalgesic state are proposed as features common to headache and fibromyalgia. The benefit to both migraine and fibromyalgia from inhibiting ionotropic N-methyl-D-aspartate receptor activity implies that redundant hyperalgesia-related neuroplastic changes are crucial for severe or chronic migraine and primary fibromyalgia. The fact that migraine and primary fibromyalgia share some pivotal set-up of serotonergic and excitatory amino acid systems led us to analyse epidemiological data supporting the hypothesis that analgesic disruption and a consequent hyperalgesic state are mechanisms of both migraine and fibromyalgia. Beyond demonstrating the comorbidity between migraine and primary fibromyalgia, the data suggest that migraine may represent a risk factor for fibromyalgia.

La teoria centrale dell’ emicrania e della sua cronicizzazione – La teoria serotoninergica- aminoacidergica nella lettura della fenomenologia acuta e cronica dell’ emicrania. In Zeneca (Ed.) XXX Congresso Nazionale della Società Italiana di Neurologia, Roma: Edizioni Internazionali CIC , pp 15-20, 1997
Nicolodi M., Sicuteri F. From migraine to primary fibromyalgia: LTP the common clue. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., XVIII (2): 93-100, 1998

Nicolodi M, Sicuteri F. Planet Pain: Focus on chronic migraine . J Headache Pain 1: S11-S16, 2000

LA CENTRAL SENSITIZATION, LA LONG TERM POTENTION, E IL TANDEM GLUTAMMATO-NMDA
Il dolore che si sperimenta nella vita quotidiana (ad esempio per l’aver battuto un ginocchio) ha un meccanismo d’origine profondamente diverso dal dolore cronico neurogeno che è poi quello che ha il maggior impatto nella clinica e sulla qualità di vita.
Normalmente nel dolore acuto periferico la trasmissione del dolore è promossa da stimoli ad alta soglia, al contrario il dolore neurogeno centrale è indotto da stimoli a bassa soglia.
Accade così che stimoli sensitive innocui nel soggetto integro ed esente rispetto a condizioni di dolore centrale vengano a manifestarsi fenomeni di allodinia, cioè di dolore per stimolo innocui.
E’ inoltre caratteristica nota del dolore neurogeno centrale la cosiddetta overreaction fenomeno che determina il perdurare del dolore ben oltre il momento dell’applicazione dello stimolo fino a costituire un episodio doloroso di buona durata e severità.
Il dolore neurogeno centrale può avere degli acmi ma è fondamentalmente un fenomeno cronico. Il dolore cronico ha come caratteristica fondamentale e permissiva la plasticità che conduce alla cosiddetta “sensitization”, fenomeno per cui il sistema di trasmissione sensitivo/algogeno risponde a stimoli nocivi ed innocui. La rilevanza della sensitization fu sperimentalmente dimostrata negli anni ’90 ablando proprio I neuroni che , a livello spinale, andavano incontro a tale fenomeno. Il risultato fu che senza sensitization il dolore cronico non comparve.
E’ da sottolineare che i neuroni spinali e del sistema nervosa centrali in genere dimostrano un particolare tipo di plasticità detto long-term potentiation che assomiglia al meccanismo fisiologico con cui di instaurano i circuiti della memoria. In altre parole si assiste a una condizione patofisiologica in cui si edificano le vie del mantenimento del dolore.
Il glutammato , aminoacido presente in molti organi ed anche conosciuto come un esaltatore del sapore con il nome di monoglutammato di sodio, fa parte degli aminoacidi eccitatori ed è il neurotrasmettitore attivo nelle sinapsi più plastiche del nostro cervello, ovvero a livello di quelle che manifestano LTP. I recettori per il glutammato sono quattro e si trovano soprattutto condensati sul versante post-sinaptico. Tre sono i cosiddetti recettori ionotropici cioè l’AMPA, l’NMDA ed il kainato. Il quarto tipo è metabotropico ed è definito con la sigla mGluR. Tutti i tipi hanno importanza per la plasticità sinaptica, ma i recettori AMPA e NMDA sono quelli meglio conosciuti e vengono spesso ritenuti responsabili della memoria molecolare.
LA CENTRAL SENSITIZATION NELL’AMIGDALA E NELLA CORTECCIA CINGOLATA ANTERIORE
La central sensitization si estende anche ad aree che non fanno parte del sistema di trasmissione dell’input sensitivo/algogeno. In condizioni di dolore cronico si assiste alla sensitization dell’ amigdala nocicettiva, area connessa alle emozioni ed alla paura, e dei neuroni della corteccia cingolata anteriore, area che determina le componenti affettive del dolore. Questo giustifica una risonanza emotiva peculiare del dolore cronico poiché aree cerebrali come l’amigdala e la corteccia cingolata anteriore, coinvolte nell’esprimersi delle emozioni, diventano iperattive se si è in condizioni di dolore cronico.

Neuroscientist June 2004 vol. 10 no. 3 221-234
The Amygdala and Persistent Pain
1. Volker Neugebauer1,
2. Weidong Li2,
3. Gary C. Bird3 and
4. Jeong S. Han4
+ Author Affiliations
1. 1Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch, voneugeb@utmb.edu
2. 2Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
3. 3Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
4. 4Department of Anatomy & Neurosciences, University of Texas Medical Branch
Abstract
A reciprocal relationship exists between persistent pain and negative affective states such as fear, anxiety, and depression. Accumulating evidence points to the amygdala as an important site of such interaction. Whereas a key role of the amygdala in the neuronal mechanisms of emotionality and affective disorders has been well established, the concept of the amygdala as an important contributor to pain and its emotional component is still emerging. This article will review and discuss evidence from anatomical, neuroimaging, behavioral, electrophysiological, pharmacological, and biochemical data that implicate the amygdala in pain modulation and emotional responses to pain. The latero-capsular division of the central nucleus of the amygdala is now defined as the “nociceptive amygdala” and integrates nociceptive information with poly-modal information about the internal and external bodily environment. Dependent on environmental conditions and affective states, the amygdala appears to play a dual facilitatory and inhibitory role in the modulation of pain behavior and nociceptive processing at different levels of the pain neuraxis. Only recently, electrophysiological, pharmacological, and biochemical neuroplastic changes were shown in the nociceptive amygdala in persistent pain. It is conceivable, however, that amygdala plasticity plays an important role in emotional pain behavior and its modulation by affective state.

RVM E PAG
L’INIBIZIONE E LA FACILITAZIONE AL DOLORE
Il grigio periacqueduttale (PAG) ed il midollo rostrale ventromediale (RVM) son parte di un sistema modulatori della trasmissione nocicettiva, produce quindi analgesia. RVM può d’altra parte determinare un effetto la “facilitazione” per cui è anche provvisto della capacità di dare un effetto di promozione del dolore detto descending facilitation

Neuroscience 140 (2006) 1311–1320
DESCENDING FACILITATION FROM THE ROSTRAL VENTROMEDIAL
MEDULLA MAINTAINS NERVE INJURY-INDUCED CENTRAL
SENSITIZATION
L. P. VERA-PORTOCARRERO, E.-T. ZHANG,
M. H. OSSIPOV, J. Y. XIE, T. KING, J. LAI
AND F. PORRECA*

LA DECRONICIZZAZIONE
E’ d’interesse rilevare come interferire regolando negativamente la trasmissione dei recettori NMDA possa mettere capo a decronicizzazione interrompendo un circuito neurobiochimico che sostiene la central sensitization.
Pur essendo questo un risultato sperabile poiché gli antagonisti NMDA son da decenni impiegati negli USA come intervento di prima scelta per il trattamento di dolori primari quali la deafferentazione , abbiamo potuto constatare che dosi molto basse e ben tollerate di questi principi inducevano rapida decronicizzazione in circa
il 91% dei pazienti con emicrania cronica (n= 1250) , indipendentemente dalla durata dello stato patologico.
Il follow-up a 2 mesi vedeva un declino del beneficio nel 15% dei casi che comunque non tornavano allo stato iniziale ma peggioravano di circa il 20% rispetto ai valori post-trattamento
Il follow-up a 1 anno indicava la cessazione di stato di cronicità nell’ 85% dei casi trattati
M Nicolodi, A Torrini. Chronic Migraine and NMDA antagonists: what is effective, what is puzzling: a twelve years experience. Cephalalgia 16, 1347, 2006

DALLA DECRONICIZZAZIONE ALLA CURA DELL’ATTACCO IN ACUTO: UN CIRCOLO VIRTUOSO
E’ interessante notare come gli agenti neurobiochimici utili nella decronicizzazione del dolore possano essere usati anche come sintomatici e questo avrebbe il doppio scopo di decronicizzare le forme ormai croniche come quello di inibire il singolo attacco inibendo, simultaneamente il percorso verso la cronicità
FEATURE ARTICLE
Tapping Into the Migraine Pipeline—A Review of New Drugs on the Horizon
2010;18(1):20.
New acute and preventive migraine treatments target novel mechanisms and show promise for relieving symptoms.

Glutamate Receptor Antagonists
Another therapeutic target is glutamate, an excitatory neurotransmitter that has been shown to play a key role in both migraine and epilepsy pathophysiology. Ionotropic glutamate receptor agonists NMDA, kainate, and AMPA are involved in trigeminovascular activation, central sensitization, and cortical spreading depression. Drugs aimed at blocking their action are showing promise in treating acute attacks and have potential for preventing future attacks, according to Dr. Goadsby.

Glutamate receptor antagonists in the pipeline include tezampanel (LY-293558), an AMPA and kainate receptor antagonist; LY-466195, a GLUK5 receptor antagonist; ADX10059, an mGluR5 modulator that shows promise as a prophylactic agent; and perampanel, an AMPA receptor antagonist that is also being investigated as a preventive treatment for migraines.

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FARMACI PER IL DOLORE CRONICO E LA CEFALEA: NOVITA’ IN CANTIERE

FARMACI IN CANTIERE
BASI PER I NUOVI FARMACI CONTRO IL DOLORE CRONICO E L’EMICRANIA

Contributi dai membri della Fondazione

Nicolodi M., Volpe AR. , Torcia S., Spillantini MG. Fibromialgia: Aspetti Clinici , Meccanismi Neurobiochimici/Ormonali – Un circuito di interconnessioni. Proceedings XXIV Congresso SISC, Caserta 2010

Nicolodi M., Spillantini M. G.,Sicuteri F. & Del Bianco E. NGF and SP in the saliva of migraine sufferers using FANs daily Cephalalgia Vol. 23 (7) pp. 641, 2003
Nicolodi M. Interaction of EAAs and gabaergic system. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., XVIII (2): 79-85, 1998
Nicolodi M. Nostril capsaicin application as a model of trigeminal primary sensory neurons activation. Cephalalgia 14:134-138, 1994
Nicolodi M, Volpe AR, Porcelli G, Sicuteri R, , Curradi C, Sicuteri F. Coupling between nitric oxide level and inheritable hyperalgesia characterizes migraine diathesis. In: F Clifford Rose (ed) Advances in Headache Research: 4, London: Smith-Gordon p 115-120, 1994
Nicolodi M. Neurogenic inflammation speculated through the changes of salivary substance P and calcitonin gene-related Peptide. The semantic ford of idiopathic headaches. Catania 10-12 ottobre 1991, p 37

Nicolodi M., Del Bianco E. Sensory neuropeptides (substance P, calcitonin gene-related peptide) and vasoactive intestinal polypeptide in human saliva: their pattern in migraine and cluster headache. Cephalalgia 10: 39-50,1990

Caleri D, Nicolodi M, Andreini R, Curradi C, Sicuteri F. Effects of glucagon on plasma cyclic AMP in headache. Cephalalgia 7(6): 151-153, 1987

Contributi dall’estero

HCN2 CHANNELS E AMP CICLICO
DOLORI CRONICI NEUROPATICI

Science. 2011 Sep 9;333(6048):1462-6.
HCN2 ion channels play a central role in inflammatory and neuropathic pain.
Emery EC, Young GT, Berrocoso EM, Chen L, McNaughton PA.
Source
Department of Pharmacology, University of Cambridge, Cambridge CB2 1PD, UK.
Abstract
The rate of action potential firing in nociceptors is a major determinant of the intensity of pain. Possible modulators of action potential firing include the HCN ion channels, which generate an inward current, I(h), after hyperpolarization of the membrane. We found that genetic deletion of HCN2 removed the cyclic adenosine monophosphate (cAMP)-sensitive component of I(h) and abolished action potential firing caused by an elevation of cAMP in nociceptors. Mice in which HCN2 was specifically deleted in nociceptors expressing Na(V)1.8 had normal pain thresholds, but inflammation did not cause hyperalgesia to heat stimuli. After a nerve lesion, these mice showed no neuropathic pain in response to thermal or mechanical stimuli. Neuropathic pain is therefore initiated by HCN2-driven action potential firing in Na(V)1.8-expressing nociceptors.

CGRP E ANTAGONISTI CGRP
SPECIFICI CONTRO LA CEFALEA, SVILUPPATI COME ANTIEMICRANICI

The Lancet, Volume 372, Issue 9656, Pages 2115 – 2123, 20 December 2008
doi:10.1016/S0140-6736(08)616g26-8 Cite or Link Using DOI
This article can be found in the following collections: Neurology (Headache & migraine)
Published Online: 25 November 2008
Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial
Dr Tony W Ho MD a , Prof Michel D Ferrari MD b, Prof David W Dodick MD c, Vince Galet PhD a, James Kost PhD a, Xiaoyin Fan PhD a, Heather Leibensperger BS a, Samar Froman BS a, Christopher Assaid PhD a, Christopher Lines PhD a, Hille Koppen MD b, Paul K Winner DO d

The antagonists-CGRP receptors, are a new class of drugs which is expected in a short time the availability for the acute treatment of migraine. The GCRP can probably play an important role in the pathophysiology of migraine and cluster headache. Occurs in the trigeminal ganglia and has a dilation of cerebral and dural vessels. During attacks of migraine and headache in clusters, were measured high concentrations of GCRP in jugular venous blood and saliva. GCRP-receptor antagonists have been developped for the treatment of migraine chiefly; they do not act as vasoconstrictive compounds. Thus, they may represent a treatment option for patients with comorbid vascular diseases.
Mechanism of action
The manuscript by Goadsby and co-workers presents results that indicate that CGRP has a role in mediating nociceptive information in the cerebrovascular circulation. Indeed, the manuscript provides evidence that two CGRP receptor antagonists (BIBN4096BS and CGRP8–37) inhibit neurons in the trigeminocervical complex following peripheral activation by stimulation of the superior sagittal sinus and activation by locally applied glutamate.

CGRP-receptor antagonists have demonstrated efficacy in migraine attacks: In a study1 randomized double-blind, placebo-controlled iv was effective application Olcegepant CGRP-antagonists. The CGRP antagonist telcagepant applied orally, in a randomized double-blind controlled doses of 300-600 mg HAD similar efficacy as rizatriptan 10 mg and more effective than placebo2. In a study3 controlled trial, 300 mg of telcagepant was just as effective as 5 mg of zolmitriptan and more effective than telcagepant 150 mg or placebo. In this study near 700 patients were treated with telcagepant.
Problems:
In another study on prophylaxis, in a small number of patients, were found elevated liver values every day taking this substance, which has delayed admission for telcagepant and that could have an overall effect on the substance.
Thus it is expected, after the approval of telcagepant and / or other CGRP antagonist a new treatment option for migraine, which probably will be used in patients with vascular disease. By a different mechanism of action, the GCRP-receptor antagonists may possibly be an alternative in patients unresponsive to triptans. Therefore, there are other provisions and possibilities in this respect (see Triptans).

Gli antagonisti CGRP-ricettori, sono una nuova classe di sostanze di cui si prevede in breve tempo la disponibilità per il trattamento acuto dell’emicrania. Il GCRP probabilmente può giocare un importante ruolo nella patofisiologia dell’emicrania. Si libera nei gangli trigeminali e ha la capacità di dilatare i vasi cerebrali e durali. Durante gli attacchi di emicrania e cefalea a grappolo, sono state misurate elevate livelli di GCRP nel sangue venoso iugulare e nella saliva. Gli antagonisti del GCRP-recettore sono stati sviluppati per la terapia dell’emicrania; essi non agiscono in modo vasocostrittivo e potrebbero pertanto rappresentare un’opzione di trattamento per pazienti con malattie vascolari comorbide.

CGRP-receptor antagonists have demonstrated efficacy in migraine attacks: In a study randomized double-blind, placebo-controlled iv was effective administration CGRP-antagonists Olcegepant. The CGRP antagonist telcagepant administered orally, in a randomized double-blind controlled doses of 300-600 mg had similar efficacy as rizatriptan 10 mg and is more effective than placebo2. In a study3 controlled trial, 300 mg of telcagepant was as effective as 5 mg of zolmitriptan and more effective than telcagepant 150 mg or placebo. In this study nerar 700 patients were treated with telcagepant.

Gli antagonisti CGRP-ricettori hanno dimostrato efficacia negli attacchi di emicrania: in uno studio1 randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo, risultava efficace un’applicazione i.v. di CGRP-antagonisti Olcegepant. Il CGRP-antagonista Telcagepant applicato oralmente, in uno studio controllato randomizzato in doppio cieco con dosaggi di 300-600 mg si dimostrava che questi avevano un’efficacia simile al Rizatriptan 10 mg e maggiore del placebo. In uno studio3 controllato randomizzato, 300 mg di Telcagepant risultava altrettanto efficace quanto 5 mg di Zolmitriptan e più efficace di Telcagepant 150 mg o placebo. In questo studio sono stati trattati quasi 700 pazienti con Telcagepant.

In un altro studio sulla profilassi, in un piccolo numero di pazienti, sono stati trovati dei valori epatici elevati assumendo giornalmente tale sostanza, cosa che ha fatto ritardare l‘ammissione per il Telcagepant e che potrebbe avere un effetto deterrente sull’uso sulla sostanza.

Così é previsto, dopo l’approvazione di Telcagepant e/o di un altro CGRP antagonista , vi sia una nuova opzione di trattamento per l’emicrania, la quale probabilmente verrà usata anche in pazienti con malattie vascolari. Da un differente maccanismo di azione, gli GCRP-ricettori-antagonisti probabilmente potrebbe derivare un’alternativa in pazienti che non rispondono ai triptani. È quindi vi sono altre possibilità riguardo l’impiego di tali farmaci nei confronti di altri già in commercio (vedi Triptani).

Riferimenti selezionati:
1. Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 2004;350:1104-10.
2. Ho TW, Mannix LK, Fan X, et al. Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology 2008;70:1304-12.
3. Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, et al. Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial. Lancet 2008;372:2115-23.

NGF e ANTAGONISTI NGF
DOLORI CRONICI
Targeting nerve growth factor in pain: what is the therapeutic potential?
Watson JJ, Allen SJ, Dawbarn D.
Source
University of Bristol, Bristol, UK.
Abstract
Chronic pain presents a huge economic and social burden, with existing treatments largely unable to satisfy medical needs. Recently, studies have shown that nerve growth factor (NGF) is a major mediator of inflammatory and neuropathic pain, providing a new therapeutic target. Although originally discovered as a trophic factor for sympathetic and sensory neurons during development, it now appears that in adults, levels of NGF are elevated in many acute and chronic pain conditions. Furthermore, preclinical animal models of inflammatory and neuropathic pain also show increased NGF levels, while the sequestration of NGF alleviates the associated hyperalgesia. The molecular mechanisms involved are being elucidated. This review briefly examines pain signaling pathways and describes currently available analgesics. It then investigates the approaches taken in targeting NGF-mediated pain. Current options being explored include the development of humanized monoclonal antibodies to NGF or its tyrosine kinase receptor TrkA (also known as neurotrophic tyrosine kinase receptor, type 1 [NTRK1]), and the sequestration of NGF using TrkA domain 5 (TrkAd5), a soluble receptor protein that binds NGF with picomolar affinity. Administration of either antibodies or TrkAd5 has been shown to be effective in a number of preclinical models of pain, including cystitis, osteoarthritis, UV irradiation (sunburn), and skeletal bone pain due to fracture or cancer. Other possible future therapies examined in this review include small-molecule TrkA antagonists, which target either the extracellular NGF binding domain of TrkA or its intracellular tyrosine kinase domain.
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Volume 79, Issue 2 , Pages 265-274, 1 February 1999
Effect of NGF and anti-NGF on neuropathic pain in rats following chronic constriction injury of the sciatic nerve
• Long-Sun Ro
,
• Sien-Tsong Chen
,
• Lok-Ming Tang
,
• Jean M. Jacobs
Received 10 September 1997; received in revised form 12 August 1998; accepted 25 August 1998.
• Abstract
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• References
Abstract
The systemic administration of anti-nerve growth factor (NGF) antibodies can prevent local sensory hypersensitivity and block nociceptive fibers from sprouting into denervated adult rat skin. However, in the case of chronic constriction injury (CCI) in a rat, there is evidence that NGF reverses some effects of axotomy and alleviates thermal hyperalgesia. It is with this in mind that we investigated the influence of local anti-NGF and NGF on neuropathic pain and collateral sprouting caused by CCI. In our study, we looked at the effects to the ligated nerves after 30 consecutive days of local injections of anti-NGF and NGF. A high-dose of anti-NGF (1800 ng) was found to eradicate heat and cold hyperalgesia during postoperative days 16–28 and from days 8 to 34 after CCI, respectively. Our results show that a low-dose anti-NGF (18 ng) only mildly alleviates heat hyperalgesia but not cold hyperalgesia. There is evidence that a rebound phenomenon occurs for a short period of time after the anti-NGF injections cease. Results show that anti-NGF injections, whether in a high or low dose, significantly reduces the severity of autotomy or prevents the spread of collateral sprouting from the saphenous nerve into the sciatic innervation territory. In contrast, when a NGF (0.75 ng/g body weight) was applied to the ligated nerve immediately after the ligation, heat and cold hyperalgesia were eradicated during postoperative days 4–68 and from days 4 to 28, respectively. The results show that the effect of anti-NGF is delayed at the onset, is short in duration, and is dependent on the dosage. However, anti-NGF but not NGF blocked collateral sprouting and decreased the severity of autotomy, suggesting that anti-NGF may be a better potential alternative analgesic for the treatment of neuropathic pain in humans. The different initiation times to abolish thermal hyperalgesia by anti-NGF (delayed onset) and NGF (early onset) suggests that alterations in neurotrophic factors contribute to the development of behavioral hyperalgesia via a complex mechanism in CCI rats.

Il fattore di crescita dei nervi (NGF) gioca un ruolo cruciale nella generazione del dolore ed iperalgesia in molti stati dolorosi acuti e cronici. Antagonizzare l’NGF è uno dei nuovi approcci nello sviluppo di farmaci contro il dolore. Molti anticorpi specifici per NGF sono in studi di fase di sperimentazione, inclusi il tanezumab (Pfizer), SAR164877/REGN475 (Sanofi-Aventis/Regeneron) e JNJ-42160443/AMG403 (Johnson & Johnson/Amgen). Se approvato (forse nel 2012), tanezumab della Pfizer sarà verosimilmente il primo biologico per il trattamento del dolore cronico, e potrebbe diventare il primo farmaco della categoria ad essere approvato

The nerve growth factor (NGF) plays a crucial role in the generation of pain and hyperalgesia in several acute and chronic pain states. Antagonize the NGF is one of the new approaches in the development of drugs for pain. Many NGF-specific antibodies are in Phase II / III, including tanezumab (Pfizer), SAR164877/REGN475 (Sanofi-Aventis/Regeneron) and JNJ-42160443/AMG403 (Johnson & Johnson / Amgen). If approved (perhaps in 2012), tanezumab Pfizer will be the first biologic for the treatment of chronic pain

Targeting nerve growth factor in pain: what is the therapeutic potential?
Watson JJ, Allen SJ, Dawbarn D.
Source
University of Bristol, Bristol, UK.
Abstract
Chronic pain presents a huge economic and social burden, with existing treatments largely unable to satisfy medical needs. Recently, studies have shown that nerve growth factor (NGF) is a major mediator of inflammatory and neuropathic pain, providing a new therapeutic target. Although originally discovered as a trophic factor for sympathetic and sensory neurons during development, it now appears that in adults, levels of NGF are elevated in many acute and chronic pain conditions. Furthermore, preclinical animal models of inflammatory and neuropathic pain also show increased NGF levels, while the sequestration of NGF alleviates the associated hyperalgesia. The molecular mechanisms involved are being elucidated. This review briefly examines pain signaling pathways and describes currently available analgesics. It then investigates the approaches taken in targeting NGF-mediated pain. Current options being explored include the development of humanized monoclonal antibodies to NGF or its tyrosine kinase receptor TrkA (also known as neurotrophic tyrosine kinase receptor, type 1 [NTRK1]), and the sequestration of NGF using TrkA domain 5 (TrkAd5), a soluble receptor protein that binds NGF with picomolar affinity. Administration of either antibodies or TrkAd5 has been shown to be effective in a number of preclinical models of pain, including cystitis, osteoarthritis, UV irradiation (sunburn), and skeletal bone pain due to fracture or cancer. Other possible future therapies examined in this review include small-molecule TrkA antagonists, which target either the extracellular NGF binding domain of TrkA or its intracellular tyrosine kinase domain.
Anticorpi anti NGF(Nerve Growth Factor) di sintesi contro il dolore son stati messi a punto e dimostrati quali proteine capaci di bloccare in modo selettivo l’azione della proteina NGF, il fattore di crescita
nervoso scoperto dal Premio Nobel Rita Levi Montalcini, interrompendo la serie
di reazioni cellulari che portano al dolore. ”I test sugli animali dell’Mnac13,
questo il nome dell’anticorpo monoclonale, hanno dato risultati veramente incoraggianti sia sul
dolore infiammatorio che su quello neuropatico senza manifestare effetti
collaterali nell’animale da laboratorio
Se i test clinici saranno altrettanto positivi entro qualche anno
potremmo avere gia’ i primi farmaci”. L’azione degli anticorpi monoclonali, cioe’
sintetizzati in laboratorio, e’ simile a quella degli anticorpi naturalmente presenti
nell’organismo, cioe’ il ‘sequestro’ di molecole, che per i secondi sono agenti
infettanti esterni. ”Nel nostro caso le molecole da sequestrare seguendo l’obiettivo dell’anticorpo e’
l’ NGF. Il nostro anticorpo lega il recettore, e gli impedisce di legarsi al fattore di crescita”. I test effettuati hanno dimostrato che l’anticorpo e’ in grado di indurre un innalzamento della soglia di
sensibilita’ al dolore in un modello di sofferenza legata alle infiammazioni, simile
al dolore postoperatorio, e un durevole effetto analgesico anche sul dolore
neuropatico, caratteristico di numerose neuropatie cliniche come la neuropatia posterpetica e altre che son protagoniste del dolore cronico

A ‘synthetic antibody’ against pain ‘was made
and studied, it has shown that the protein tuning blocks so
selective action of NGF (Nerve Growth Factor), the growth factor
nervous discovered by Nobel laureate Rita Levi Montalcini, interrupting the series
of cellular reactions that lead to pain. ” Animal testing Mnac13, the monoclonal antibody, have yielded excellent results on neuropathic pain without manifesting side effects. Next step will be clinical trials. If they are equally positive in a few years
we will have ‘the first drugs”. The action of monoclonal antibodies, ie ‘
synthesized in the laboratory, is ‘similar to that of naturally occurring antibodies
in the organism, ie, ‘the’ capture ‘of molecules, which are agents for the seconds
external infectious. ” In our case the target of the antibody is’
the NGF. Antibody binds receptor, and prevents it from binding to the growth factor.” Animal tests have demonstrated that the antibody is capable of inducing an increase in the threshold of
sensitivity ‘to pain in an animal model , and also a durable analgesic effect on pain neuropathic, characteristic of many clinical neuropathies such as postherpetic neuralgia

COX E NOS INIBIZIONE
DOLORI CRONICI
Capnellene, a natural marine compound derived from soft coral, attenuates chronic constriction injury-induced neuropathic pain in rats.
by Yen-Hsuan Jean, Wu-Fu Chen, Chun-Sung Sung, Chang-Yih Duh, Shi-Ying Huang, …show all authors
Biological Sciences › Miscellaneous Papers
• Overview
• References5
• Related research
British journal of pharmacology (2009)
Volume: 158, Issue: 3, Publisher: Blackwell Publishing Ltd, Pages: 713-725
• DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00323.x
• PubMed: 19663884
Available from www.pubmedcentral.nih.gov
or
Abstract
BACKGROUND AND PURPOSE: Natural compounds obtained from marine organisms have received considerable attention as potential sources of novel drugs for treatment of human inflammatory diseases. Capnellene, isolated from the marine soft coral Capnella imbricate, 4,4,6a-trimethyl-3-methylene-decahydro-cyclopentapentalene-2,3a-diol (GB9) exhibited anti-inflammatory actions on activated macrophages in vitro. Here we have assessed the anti-neuroinflammatory properties of GB9 and its acetylated derivative, acetic acid 3a-hydroxy-4,4,6a-trimethyl-3-methylene-decahydro-cyclopentapentalen-2-yl ester (GB10). EXPERIMENTAL APPROACH: Effects of GB9 or GB10 on the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), and cyclooxygenase-2 (COX-2) in interferon-gamma (IFN-gamma)-stimulated mouse microglial BV2 cells were measured by Western blot. The in vivo effects of these compounds were examined in the chronic constriction injury (CCI) rat model of neuropathic pain, measuring thermal hyperalgesia, and microglial activation and COX-2 protein in lumbar spinal cord, by immunohistochemistry. KEY RESULTS: In BV2 cells, GB9 and GB10 inhibited the expression of iNOS and COX-2, stimulated by IFN-gamma. Intrathecal administration of GB9 and GB10 inhibited CCI-induced nociceptive sensitization and thermal hyperalgesia in a dose-dependent manner. Intraperitoneal injection of GB9 inhibited CCI-induced thermal hyperalgesia and also inhibited CCI-induced activation of microglial cells and up-regulation of COX-2 in the dorsal horn of the lumbar spinal cord ipsilateral to the injury. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: Taken together, these data indicate that the marine-derived capnellenes, GB9 and GB10, had anti-neuroinflammatory and anti-nociceptive properties in IFN-gamma-stimulated microglial cells and in neuropathic rats respectively. Therefore, capnellene may serve as a useful lead compound in the search for new therapeutic agents for treatment of neuroinflammatory diseases.

Da un corallo deriva il principio che reca sollievo contro il dolore cronico ovvero il dolore neuropatico che può destruire la qualità di vita. Un composto estratto dal corallo Capnella imbricata, il capnellene, ha dimostrato effetti contro il dolore molto specifici in modelli animali di dolore neuropatico, come spiegato sul British Journal of Pharmacology (vedi Abstract all’inizio del sottocapitolo).

Il dolore neuropatico è una forma di dolore cronico per cui si percepisce dolore, molto forte, anche in risposta a stimoli di per sé non dolorosi nell’individuo sano. In pratica, mentre di norma sentiamo dolore in seguito a stimoli dolorosi sul nostro corpo che sono trasferiti da nervi periferici al midollo spinale, quindi al cervello, in chi soffre di dolore cronico questa trasmissione risulta alterata, per cui ai centri neurali del dolore arriva informazione “Dolore Forte” anche per stimoli che di per sé non sono affatto dolorosi.

Per ora ci sono pochissimi veramente pochissimi farmaci contro il dolore cronico, e i semplici analgesici son specifici in senso generale per il dolore acuto, quello che si sente per esempio quando ci si ferisce, ma poi prestamente si guarisce. Il capnellene estratto da un corallo presente al largo della costa di Taiwan riesce a inibire le sensazioni dolorose improprie e potrebbe divenire una nuova possibilità farmacologica contro il dolore cronico.

PHE377, a TRPV1 antagonist under clinical development
TABLE 1 | Therapeutic targeting of TRPV1
From the following article:
Transient receptor potential channels as therapeutic targets
Magdalene M. Moran, Michael Allen McAlexander, Tamás Bíró & Arpad Szallasi
Nature Reviews Drug Discovery 10, 601-620 (August 2011)

Il dolore viene spesso considerato come un campanello di allarme per una particolare malattia, quindi molto spesso curato con dei farmaci appartenenti alla categoria dei analgesici. Il cosiddetto dolore neuropatico insorge quando vi è un danno irreversibile che colpisce il sistema di percezione del dolore. La presenza di questo tipo di dolore avviene in pazienti affetti da alcune malattie del sistema nervoso centrale, ad esempio distrofie muscolari, sclerosi multipla ma anche in soggetti sottoposti ad amputazioni ( il dolore post-herpetico o arto-fantasma). Le caratteristiche variano da paziente a paziente di solito con l’insorgenza di bruciore e scosse elettriche. Dato la tipicità del dolore e soprattutto la particolarità dell’insorgenza è molto difficile da curare: i semplici analgesici compresa la morfina non bastano, spesso si ricorre all’uso di terapie palliative e di antidepressivi. Alcuni ricercatori hanno studiato molecole di interesse per poter portare alla produzione di un farmaco specifico che possa ridurre il dolore neuropatico. La ditta PharmEst, ha avviato la sperimentazione clinica della molecola Phe377.

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DIETA E CEFALEA

CONTRIBUTI DEI MEMBRI DELLA FONDAZIONE
Nicolodi M, Sicuteri F.Wine and Migraine: Compatibility or incompatibility?
Drugs Exptl. Clin. Res. 1999
Traduzione: Vino ed emicrania: compatibilità o incompatibilità?

Nicolodi M, Torrini A. From NMDA theory of chronic migraine to polyamines dietary implementations . Cephalalgia 29 (1) 38, 2009
Traduzione: Dalla Teoria dell’NMDA dell’emicrania cronica all’implementazione dietetica con poliamine

DALL’ESTERO
e Role of Diet in Migraine
1. Jose L. Medina M.D.1,
2. Seymour Diamond M.D.2
Article first published online: 23 JUN 2005
DOI: 10.1111/j.1526-4610.1978.hed1801031.x
Issue

Headache: The Journal of Head and Face Pain
Volume 18, Issue 1, pages 31–34, March 1978
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SYNOPSIS
Twenty-four migraineurs were placed on three diets: A, B, and C for 18 weeks. Diet A foods contained tyramine, exclusive of tyramine-free foodstuff. Diet B patients consumed tyramine-freefoods and excluded those containing tyramine. The Diet C group ate and drank ad-lib. The results showed no significant difference in the severity of migraine in any diet; however, some headaches were time-locked to the ingestion of alcohol, chocolate and fasting. These dietary factors probably do not increase the frequency of headaches but may precipitate them earlier. In general, diet appears to be relatively unimportant in migraine.
TRADUZIONE
Ventiquattro emicranici son stati assegnati a 3 diverse diete dette A, B e C per 18 settimane. Nella dieta A , i cibi erano cibi contenenti tiramina. Nella dieta B i pazienti invece consumavano solo cibi assolutamente privi di tiramina. La dieta C consisteva della possibilità di mangiare e bere liberamente secondo i propri desideri. Ne è risultato che non il mutare della dieta non induceva alcuna vera differenza nella severità dell’emicrania, anche se vi potevano essere alcune relazioni temporali con alchol, cioccolata, digiuno. Questi ultimi fattori verosimilmente non aumentavano la frequenza delle cefalee ma le anticipavano . In generale quindi appare che la dieta sia relativamente non importante nell’emicrania

Vi è sempre stato un gran parlare circa alimenti “da evitare” . Come messo in luce dal contributo americano e dal nostro articolo sulla tolleranza a 1 decilitro di vino non si tratta di vera intolleranza ma di anticipazione di un attacco che doveva comunque venire. In altre parole soggetti che fanno uso di alimenti incriminati o che non ne fanno alcuno hanno lo stesso numero e severità d’attacchi.

Ovviamente non si intende qui assolvere gli abusi che son comunque nocivi né si intende disdire la regola che stabilisce come l’alcol , assunto in fase di grappolo , precipiti l’attacco nel cluster. La regola vale per la cluster headache e non è stato provato che in realtà il numero di attacchi aumenti al di là di esser anticipato anche se è verosimile.

Desideriamo piuttosto, una volta stabilito che una dieta monastica non risolve la cefalea , domandarci se esistono degli studi che ci dicono come strutturare una dieta o introdurre complementi dietetici e secondo quale logica.

Le Poliammine. Son composti organici con due o più gruppi amminici, son fra i primissimi composti naturali umani individuati al microscopio – nel 1674- nel liquido seminale umano. Sono fattori di crescita per le cellule.
Hanno grande affinità per il DNA e per gli ioni Ca ++ e Mg ++, tante volte invocati nella patogenesi dell’emicrania.
Cosa ancora più importante specie per le forme croniche del dolore , si è dimostrato che le poliammine hanno la capacità di agire come modulatori davvero potenti a livello dei recettori NMDA coinvolti nel meccanismo della cronicizzazione del dolore.

Non introduciamo direttamente le poliammine ma facciamo si , somministrando sostanze naturali con l’alimentazione, che sia l’organismo stesso, entro le sue capacità , a fabbricarle a livello intestinale.
I risultati son particolarmente buoni anche e proprio su forme decisamente severe

Questo è un modo per utilizzare i complementi dietetici e le capacità del nostro tubo intestinale a favore dell’intero organismo

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STRESS E CEFALEA STRESS E DOLORE. LE CONNESSIONI

E’ frequente asserire che lo stress avversativo induce analgesia (vedi articolo a seguire) e cioè induce diminuzione della percezione del dolore. A questa caratteristica dello stress è stata attribuita la finalità di rendere il soggetto estremamente attivo e combattivo di fronte ad eventi dolorosi che potrebbero limitare la capacità di reazione e infine la sopravvivenza. Si faccia l’esempio dell’aggressione e della conseguente lotta per la difesa della propria vita e del territorio: per sopravvivere l’aggredito deve superare il dolore, parimenti l’aggressore se vorrà vincere. Quindi l’incremento dell’autoanalgesia resta la migliore difesa. Ma questo sino a che punto è vero? Vediamolo di seguito

• Article
Stress-induced analgesia: adaptive pain suppression
1. Z. Amit and
2. Z. H. Galina
Abstract
In this paper we have examined the phenomenon of stress-induced analgesia. We have described the procedures used to measure analgesia and have suggested that the tests can be designed not only to indicate changes in pain threshold but also to allow for the determination of the capacity to execute adaptive behavior. Aside from enabling the analysis of responses, tests that induce reflexive as well as nonreflexive behavior may have the capacity to separate the more complex aspects of pain such as the possible presence of two components of pain, sensory/discriminative and motivational/affective. These components may be of fundamental importance for any attempt to understand the biological significance of SIA. Our examination of the neurotransmitter and neuropeptide systems has revealed that they are affected by the same manipulations that induce SIA. These amines and perhaps peptides play an integral role in learning, motivation, and performance. We conclude that the functional advantage of a reduction of pain during stressful situations is significant because it allows the animal to react in threatening and perhaps critical situations as if there were no pain. Once the pain system is inhibited, other systems modulate and mediate adaptive responses that expedite the survival of the animal.
• Copyright © 1986 the American Physiological Society

Questo è vero sin quando gli stress non si succedono a ritmo tanto derrato da mandare in default i sistemi dell’analgesia o fin tanto che ci possa avvalere di sistemi dell’analgesia non disfunzionanti come accade nei dolori centrali, novero in cui ricade la cefalea primaria e la fibromialgia. In questi casi gli stress finiscono con l’esaurire i sistemi di difesa il che porta all’emergere di dolore

The relationship between situational stress and phantom limb pain: Cross-lagged correlational data from six month pain logs ?
• John G. Arena , †,
• Richard A. Sherman‡,
• Glenda M. Bruno§,
• James D. Smith§
• Received 27 September 1988. Available online 22 May 2002.

Pain-elicited aggression.
Ulrich, Roger E.; Hutchinson, Ronald R.; Azrin, Nathan H.
The Psychological Record, 15(1), 1965, 111-126.
Abstract
1. Aggressive behavior has been found to be related to a number of environmental and hereditary factors. The specific variable discussed in the present paper as it relates to aggression is that of pain. It is shown that aggression in response to aversive stimulation is a readily identifiable response which appears prior to any specific conditioning in a variety of species. The exact aspects of painful stimulation necessary for the elicitation of aggression are presented, and other variables such as sex, chamber size, number of animals in the chamber, length of session, sensory impairment and reinforcement are reviewed in relation to the pain-aggression phenomenon. Conditioning procedures which employ painful stimuli and which have proved effective in exerting control over single Ss will not, in all cases, exert the same control when more than one S is in the experimental environment and since pain-elicited aggression occurs in higher mammals such as the monkey, the question is raised of its possible existence in man as well. (40 ref.) (PsycINFO Database Record (c) 2011 APA, all rights reserved)

Pertanto lo stress può esser fonte di dolore tale da inabilitare alla quotidiana lotta per la sopravvivenza ancor prima che per la vittoria. Come evidenziato nell’articolo che immediatamente precede una disomeostasi tra trasmissione e inibizione del dolore può risultare in un dolore severo, drammatico. In ogni caso li aspetti dolorosi e quelli emotivo/affettivi risultano connessi da un chiaro filo logico.
Nel primo caso, quello della fisiologica analgesia da stress abbiamo visto un’alleanza tra sistema d’analgesia e risposta emotivo/affettiva mirata alla risposta ottimale alla condizione di stress.
Diversamente, quando il sistema d’analgesia è disfunzionante , lo stress non trova substrato bastante ad accendere positivamente il sistema emotivo/affettivo che, cosa non negligibile, fruisce dei medesimi mediatori neurobiochimici . Vedi a tal proposito anche i contributi dei membri afferenti alla fondazione
Sicuteri F, Nicolodi M. Reciprocità tra stress competitivo e cefalea. Attività fisico sportiva e dolore. Chieti 7-10 luglio 1991, p 78-84

Boccuni M, Del Bene E. Del Bianco PL, Sicuteri F, Cangi F, Curradi C, Nicolodi M, Poggioni M, Sicuteri R. Reciprocità tra stress e cefalee idiopatiche: vulnerabilità dell’ apparato dolorifico di fronte a fattori multipli stressanti. Quaderni di medicina del lavoro e medicina riabilitativa, Fondazione Clinica del lavoro, IRCCS, Pavia, 1993, pp 24-26

Un fenomeno particolare evocato dall’esperienza dolorosa è noto sin dall’antichità e sintetizzato nel modo di dire “chiodo schiaccia chioso”.
In questo caso è proprio il dolore che si genera che va a “coprire il dolore più sordo, di minor severità quasi fosse un rumore di fondo sovrastato dal fracasso. La finalità di questo sistema detto DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls) è quello di mettere in luce il dolore più importante , quello che può minare l’integrità del soggetto. E’ infatti frequente che sofferenti di severi dolori si accorgano di esser preda di dolori minori solo quando il dolore massimale viene risolto (vedi anche contributo degli afferenti alla Fondazione)

Patol Fiziol Eksp Ter. 1992 Jul-Aug;(4):55-65.

Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) in animals and in man.
Le Bars D, Villanueva L, Bouhassira D, Willer JC.
Source
C. H. U. Pitie-Salpetriere, Laboratorie de Neurophysiologie, Paris, France.
Abstract
Some neurones in the dorsal horn of the spinal cord are strongly inhibited when a nociceptive stimulus is applied to any part of the body, distinct from their excitatory receptive fields. This phenomenon was termed “Diffuse Noxious Inhibitory Controls” (DNIC). DNIC influence only convergent neurones: the other cell types which are found in the dorsal horn, including specific nociceptive neurones, are not affected by this type of control. In normal conditions, these inhibitions can be triggered only by conditioning stimuli which are nociceptive. The inhibitions are then extremely potent, affect all the activities of the convergent neurones and persist, sometimes for several minutes, after the removal of the conditioning stimulus. In fact, only activity of A delta- or A delta- and C-peripheral fibres can trigger DNIC. DNIC are sustained by a complex loop which involves supraspinal structures since, unlike segmental inhibitions, they can not be observed in animals in which the cord has previously been transsected at the cervical level.

Sicuteri F, Nicolodi M. Hidden dimension of sensory demodulation stressed by systemic hyperalgesia and failure of diffuse noxious inhibitory controls (DNIC). Abstract Book Referred pain and hyperalgesia, Chieti, March 12, 1992, pag 41

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Uso moderno delle terapie

CORRETTO USO DEI FARMACI, OGGI

FARMACOGENETICA E FARMACOCINETICA

LA FDA sta procedendo a  far sì che specifiche classi di farmaci siano applicate solo previa conoscenza dell’ assett dei polimorfismi genetici  responsabili della farmacocinetica (assorbimento , distribuzione, metabolismo, eliminazione) e della farmaco dinamica (sistema immunitario, enzimi, canali ionici, recettori)  (Pirmohamed M, and Park BK . Trends Pharmacol Sci 22 , 289, 2001) del farmaco stesso. L’esempio più rilevante anche in senso d’impatto emotivo concerne il tamoxifene sinora somministrato secondo criteri ultratrentennali di presenza /assenza di espressione recettoriale da parte delle cellule tumorali nel cancro della mammella

La non conoscenza dei meccanismi sopradescritti  ha come conseguenza quanto monitorato in USA e riassumibile nei seguenti punti

TOSSICITA’ DEI FARMACI E NECESSITA’ DI  ADEGUAMENTO DELLA DOSE TERAPEUTICA

-         100.000 morti/anno per tossità da farmaci : 4° –6° causa di morte (Lazarou J. J Am Med Assoc 279, 1200, 1998

-         Nella fattispecie  i polimorfismi del citocromo CYP2D6  in uno studio di dose richiesta evidenziava

-         Metabolizzatori lenti : 10 mg /die  versus i 75 –150  dello standard

-         Metabolizzatori ultrarapidi 300 –500 mg /die versus i 75 –150  dello standard

( Ingelman-Saundberg M. Trends Pharmacol Sci, 25 , 193, 2004)

-         Sembra possibile identificare almeno 8 varianti alleliche nel locus del gene TMPT associate ad attività enzimatica ridotta: Le più comuni: TMPT*2, TMPT*3A, TMPT*3C, in caso di terapia con mercaptopurina i pazienti con attività deficitaria posson sviluppare mielotossicità. La riduzione del dosaggio del 90% può portare a terapia efficace senza effetti avversi , al contrario soggetti portatori di wild-type posson richiedere alte dosi di  6-mercaptopurina per rispondere al trattamento (leucemie, malattie autoimmuni) (Heckmann JM et al J Nerol Sci 231, 71, 2005

-         Parimenti l’antitumorale irinotecano induce grave tossicità intestinale in caso di ridotta attività UGT – TA7 TAA (Burchell B. Am. J Parmacogenomics 3, 37, 2003

-         RESISTENZA AI FARMACI

-         Si può evidenziare anche il caso di totale refrattarietà  od elevatissima ai farmaci. Esempi:

-         Individui omozigoti per un polimorfismo funzionale nell’esone 26 del gene MDR1 presentano aumento della proteina GP-170: tali soggetti son refrattari al trattamento con antiepilettici (Sisodya SM. Curr. Neurol Neurosci Rep 5, 307, 2005  ***

-         Asmatici trattati con albuterolo  hanno evidenziato tachifilassi  se con genotipo Arg/Arg (Isreal et al . Lancet 364, 1505, 2004

 

REAZIONI AVVERSE SPECIFICHE

-         Una mutazione del gene KCNE2 può causare , durante l’impiego di claritromicina o sulfometossazolo trimetoprim allungamento del QT sino alla torsione di punta (Avidin A et al. J Mol Med, 83, 159,2005)

-         Sindromi neurolettiche: Discinesia tardiva in presenza di mutazione di Gly9Ser – clorpromazina  (Mihara K et al Am J Med Genet 114 693, 2002)  Ipertermia maligna   è connessa a mutazioni del gene RyR1 (esone 4) (Litman RS, Rosenmberg H. J Am Med Assoc. 293, 2918, 2005)

 

CATEGORIE FARMACOLOGICHE D’INTERESSE PER  LA TERAPIA DELLA CEFALEA
Esempi di categorie farmacologiche:  Beta bloccanti *** , antipsicotici ***, antidepressivi  ***.

La differente metabolizzazione induce effetti terapeutici che vanno dallo  0 al effetto avverso di marcato impatto clinico.  La popolazione evidenzia quindi la presenza di metabolizzatori poveri di 2D6 . Al converso nei metabolizzatori ultrarapidi si può arrivare a una dose richiesta  50 volte maggiore per sortire effetto terapeutico ( Farmacologia Cagliari e Milano: dati personali)

Alleli non frequenti:  /CYP 2D6) *6, */, *8, *11, *12. 14, 20,31,38, *44 sono associati ad assenza d’attività enzimatica

-         Metabolizzatori lenti : es: *4-*5: deficit metabolismo  Tali soggetti hanno dunque effetti avversi

-         Metabolizzatori intermedi : soggetti in eterozigosi  presentano in genere un allele funzionale ed uno non funzionale (Es *1-  *4)  o due alleli parzialmente funzionali ( es: * 9 – *10) Tali soggetti posson richiedere, per conseguire azione terapeutica un dosaggio chiaramente inferiore alla norma

-         Metabolizzatori rapidi:  persone  con aumentata espressione del 2D6 dovuta alla presenza  di  tre o più alleli funzionali. Questi soggetti richiedono , per un’azione terapeutica un dosaggio notevolmente superiore alla norma

 

 

Le categorie farmacologiche contrassegnate in questo ultimo paragrafo dai tre  asterischi ( ***)  corrispondono a categorie farmacologiche  largamente usati nella terapia della cefalea  e di gran parte dei dolori  oltre che  nell’indicazione primigenia di commercializzazione

 

 

 

The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) has published the guidelines

 

 

 

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Ereditarietà: ruolo nella cefalea

Emicrania ed eredo familiarità
L’emicranio è una patologia multifattoriale, resta peraltro confermato il ruolo della eredo familiarità ed ereditarietà
Di seguito dati scientifici pubblicati in proposito

Dati e lavori personali degli afferenti alla Fondazione Sicuteri-Nicolodi
- Nicolodi M, Sicuteri F. Systemic vascular hyperalgesia: a genetic index of dysnociception.Workshop “Autoanalgesia and its dysfunctions”, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Firenze 17 dicembre 1993
- Nicolodi M, Sicuteri F. Heterotopic visceral hyperalgesia strongly supports the inheritable central nature of migraine. Cephalalgia 15 (14): 72, 1995
- Nicolodi M, Coppola G, Sicuteri R, Sicuteri F. Visceral pain heritability in migraineours blood akins. IASP 7th World Congress on pain, Paris, August 22-27, 1993, p 12
- Nicolodi M. The detection of third hyperalgesia in man. 8th World Congress “The pain Clinic”May 6-10, 1998, Santa Cruz de Tenerife -Spain, plenary lecture
- Nicolodi M, Sicuteri F. The detection of inheritable, pain independent “third hyperalgesia”. In: J:A: De Vera, W. Parris, S.Erdine (Eds:) Management of pain : A world perspecive, Bologna: Internat Proc. Div. Monduzzi, Vol.3 pp 352-359, 1988
- Gerola S., Battistini S, Stenirri S, Nicolodi M, Arnetoli G, Canova S, Binelli G. Bernardi A, Balan S, Ferrari M, Carrera P. CACNA1A gene non-synomynous single nucleotide polymorphism and common migraine in Italy: a cas-controll association study wth a micro-array technology. Clin. Chem Lab. Med 47(6): 783-5, 2009

Dall’estero
Only the rare condition familial hemiplegic migraine has an autosomal dominant pattern of inheritance. There is undoubtedly a familial link

The inheritance of migraine with aura estimated by means of structural equation modelling
V. Ulrich, M. Gervil, K. Kyvik, J. Olesen, and M. Russell
Department of Neurology, Glostrup Hospital, University of Copenhagen, Denmark.
This article has been cited by other articles in PMC.
Abstract
Studies of migraine with aura (MA) have shown familial aggregation of the disorder, which cannot be explained by simple mendelian inheritance. The interest in a genetic basis for the disorder has increased after identification of three genetic loci for familial hemiplegic migraine (FHM), which is a rare subtype of MA with autosomal dominant inheritance. Both genetic and environmental factors seem to be important in the expression of MA.
Genetics of Migraine
Genetics of Migraine: An Update
Kathy L. Gardner, MD
Observations including the long-recognized tendency of migraine to run in families, the high concordance rates
for migraine in twins reared together or apart, and the association of specific mutations with a rare migraine form
are consistent with a genetic contribution to the disorder. This
The genetics of migraine.
Ducros A, Tournier-Lasserve E, Bousser MG.
Source
Headache Emergency Department, Lariboisière Hospital, Paris, France. anne.ducros@lrb.ap-hop-paris.fr
Abstract
The search for genes involved in the pathophysiology of migraine poses major difficulties. First, there is no objective diagnostic method to assess the status of the individuals studied. Second, migraine is a polygenic multifactorial disorder. Familial hemiplegic migraine (FHM) is the only known autosomal dominant subtype of migraine. In half the families with FHM who have been studied, there are mutations in the calcium-channel gene CACNA1A, located on chromosome 19. In other families, a locus has been mapped on chromosome 1. The role of these loci in typical migraine is still unknown. A susceptibility locus for migraine with aura has been located on chromosome 19 (but is distinct from CACNA1A) and a genome-wide linkage analysis has mapped a susceptibility locus on chromosome 4. Another locus for migraine may be on the X chromosome. Finally, many positive association studies have been published, but few have been replicated.

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Le nuove indicazioni nella la diagnosi della fibromialgia

FIBROMIALGIA

Che cos’è la fibromialgia? Sino a tempi estremamente recenti ci siamo riferiti ai criteri ACR (American College of Rheumatology ) per diagnosticare tale patologia, nello studiarla, nel parlarne. I vecchi criteri ACR furono stabiliti circa 20 fa ed erano basati sull’individuazione di un numero fisso – 11 o più – tender points simmet6rici responsivi con dolore locale alla compressione esercitata in 18 aree specifiche. Il risultato di un indagine su vasta scala ha poi messo in evidenza come solo il 25 % dei fibriomialgici avessero corretta e tempestiva diagnosi affidandosi al metodo ventennale di repertazione dei tender points. Questo voleva dire che i rimanenti pazienti restavano una non riconosciuta ma foltissima schiera di non-diagnosticati. Nel 2010 membri dell’ American College of Rheumatology hanno dato una svolta stilando criteri più ampi e articolati per far diagnosi di fibromialgia.
Questa revisione ha preso le mosse da una larga messe d’osservazioni.
Menzioniamo qui le principali, quelle che hanno rilevanza per i pazienti ed i medici di base.
In effetti, prima che venisse alla luce questo nuovo strumento diagnostico, molte erano le diagnosi mancate per la difficoltà ad esaminare correttamente l’esistenza dei molti tender points. Questo derivava dal fatto che la fibromialgia era una diagnosi basata su un unico, solo sintoma, il che, alla luce delle odierne considerazione, può esser considerato un errore. In effetti son risultati da considerare una lista di fattori che riassumiamo di seguito. Son sintomi che, a livello neuronale/neuro biochimico condividono il meccanismo patofisiologico alla base della genesi del dolore che rimane la manifestazione cruciale della sindrome della fibromialgia.
Segni chiave della fibromialgia sono:
- Sintomi connessi alle capacità mnesiche
- Sintomi somatici
- Alterazioni dello stato emotivo
Questo indica che la fibromialgia deve esser considerata una sindrome caratterizzata da un ventaglio di disordini che devono essere tutti considerati battendo una doppia via in cui vediamo, da una parte i segni attinenti al dolore , dall’altra i segni non doloro rosi ma a questi collegati.

Un ulteriore critica alla classificazione sinora in uso si fonda sul fatto che tale vecchia classificazione non risulta in grado di indicare la severità dellamalattia fibromialgica, la sofferenza del paziente, il connettersi di segni e meccanismi. Questo ha condotto ad usare una scala di severità basata sui differenti sintomi. Questi valori entrano a far parte della diagnosi
Parametri di severità del dolore:
1= problema modesto, moderato o intermittente 2= problemi da moderati a marcati , sempre presenti comunque a livello moderato presenti 3= problemi severi e pervasivi, problemi continui in grado di alterare la qualità di vita
I parametri su cui applicare la sovra citata scala di severità devono riferirsi ai seguenti sintomi , come percepiti nei 7 giorni precedenti la raccolta dei dati

- dolore (scala del dolore denominate WPI)
- senso di fatica
- problemi di sonno
- problemi correlate ad ansietà e depressione
- problemi correlati allo svegliarsi sempre stanchi
- problemi direttamente connessi al dolore fibromialgico in atto
-
- (Nota bene :; tale questionario può esser valido per molte malattie di tipo reumatologico pertanto risulta valido per seguire un paziente che abbia già ricevuto corretta diagnosi o almeno quando altre patologie son state definitivamente escluse.
Inoltre il paziente deve dare un voto ai seguenti sintomi scegliendo un numero su una scala (VAS) da 0 a 10
- Severità del dolore durante l’ultima settimana
- Severità della stanchezza e /o della stanchezza ed affaticabilità durante l’ultima settimana
- Severità dei problemi connessi al sonno
- Severità dei problemi posti dallo svegliarsi non riposati

I compiti da assolvere alla prima visita da parte del medico sono
Indicare la certezza di diagnosi – scala da 0 a 10, dove 0 = molto incerta e 10 = assoluta certezza
Verificare la presenza di tenders simmetrici (numero da 0 a 18)
Completare la valutazione del dolore- WIP

Completare la valutazione per
- dolore
- fatica
- disturbi del sonno
- segni mnesici
- segni di disturbo dell’umore
- svegliarsi stanchi

Il medico deve anche valutare la presenza dei seguenti sintomi

Fatica
Problemi mnesici

Cefalea
Sindrome del colon irritabile
Diarrea
Costipazione
Dolore muscolare
Debolezza muscolare
Parestesie
Vertigini
Problemi di sonno
Depressione
Ansietà

In alter parole ci troviamo di fronte a un parziale flash-back che ci fa tornare alla figura clinica che Federigo Sicuteri propose all’inizio degli anni ’70 al Consiglio IASP. Allora fu posto l’accento sulla iperalgesia e allodinia generalizzate e sistemiche in grado d’indurre dolenzie anche viscerali – vedi sindrome del colon irritabile etc- come anche di connettere la patologia fibromialgica alla cefalea. Si proponeva allora una condizione di dissesto generalizzato dell’analgesia caratterizzato da una anarchica iper-trasmissione del segnale sensitive algogeno che generava quella che fu denominate “paniperalgesia” –(dal greco dove pan significa tutto e iperalgesia abbassamento della soglia al dolore per cui anche stimoli livi inducono dolore franco e marcato). Tuttavia fu scelto il nome fibromialgia. Nome che è rimasto nel tempo e4 che ha portato a far ricerca sui muscoli. Al contrario, è oggi opinione diffusa che il “primum movens” non sia da ricercarsi a questo livello ma a livello centrale appunto in una disomeostasi tra i sistemi di conduzioni e quelli di inibizione del dolore. Fin dai primi esperimenti fu infatti messo in luce come un inibitore della serotonina, protagonista nel sistema dell’analgesia , fosse in grado di indurre diffuso dolore nei mammiferi e la cosiddetta sindrome fibromialgica. Reversibile ma severa, nei cefalalgici
Questo ci introduce al capitolo del comune meccanismo tra fibromialgia e cefalea
- L’intrecciarsi tra meccanismi patofisiologici della cefalea e della fibromialgia

LE CARATTERISTICHE CLINICHE
I primi approcci a questo problema furono iniziati negli novanta. Di poi la disamina epidemiologica è continuata fino al 2011. I dati raccolti riguardano un numero molto vasto di soggetti (oltre 600). Il dato che emerge è che fibromialgia e cefalea, osservati non solo come dolore, ma nella loro interezza di malattie appaiono sovrapponibili.

A seguire uno schema riassuntivo dei dati pertinenti fibromialgia ed emicrania . In tale schema le voci son poste di seguito : emicrania , indi fibromialgia

EMICRANIA SEVERA
Rapporto
maschi:femmine Penalizza le femmine che corrono
Rischio assai più alto

Depressione/ansietà Depressione/ansietà
Nella maggioranza nella maggioranza
Dei pazienti

Colon Irritabile
Più della metà
Dei pazienti

Disturbi del sonno
Più della metà maggioranza dei
Pazienti

Astenia
Nella maggioranza Dei pazienti

Fibromialgia
Metà dei pazienti

FIBROMIALGIA
Rapporto maschi femmine Penalizza le femmine che corrono
Rischio assai più alto Depressione/ansietà
Nella maggioranza Dei pazient8i

Colon Irritabile
Più della metà
Dei pazienti

Depressione/ansietà Depressione/ansietà
Nella maggioranza nella maggioranza
Dei pazienti

Disturbi del sonno sonno
la maggioranza dei
Paienti

Astenia Astenia
Nella maggioranza
Dei pazienti

Cefalea Quasi tutti i pazienti

E’ di rilievo notare che in diversi emicranici severi , l’attacco è associato a brevi “flare” – flash intensi- di dolore fibromialgico che talvolta può scaturire per stress avversativi, così come l’attacco emicranico

ALCUNI CONTRIBUTI DEGLI AFFERENTI ALLA FONDAZIONE
Nicolodi M, Sicuteri F. Patofisiologia e neurobiochimica della fibromialgia primaria (alias panalgia), Atti del XVII Congresso Nazionale AISD, Perugia 8-11 Giugno 1994

Nicolodi M, Sicuteri F. Hyperalgesia and overreaction in migraine as signs of central pain. In : F Clifford-Rose (ed.) Advances in Migraine Research and Therapy:3, London: Smith-Gordon, pp 45-57, 1994
Nicolodi M. The L-5-HTP/MAOI joint treatment appears to be the most effective therapy of primary fibromyalgia. 8th International meeting on tryptophan research, Padova , June 25-29, 1995
Sicuteri F, Nicolodi M. Para-chlorophenylalanine treatment provoked the first (1974) cases of eosinophilia myofascial syndrome (EMS). No EMS during long term treatment with uncontaminated L-tryptophan. 8th International meeting on tryptophan research, Padova , June 25-29, 1995
Nicolodi M, Sarzi Puttini S, Sicuteri F. Fibromyalgia sufferers are headache sufferers. Cephalalgia 15 (14): 296, 1995
Nicolodi M, Sicuteri F. Dalla neurochimica recettoriale della fibromialgia nuove ipotesi terapeutiche. Atti del XCVI Congresso dell Società Italiana di Medicina Interna, Roma 12-15 Ottobre, 1995
Nicolodi M, Sicuteri F. Fibromyalgia and migraine: two faces of the same mechanism. Serotonin as the common clue in pathogenesis and therapy In: G Allegri Filippini , CVL Costa, Bertazzo A (eds) Advances in experimental medicine and biology, Vol 398 -Recent Advances in Tryptophan Research, New York: Plenum Press, pp 373-379, 1996
Nicolodi M., Sicuteri F Eosinophilia myalgia syndrome: its relation with fenclonine and tryptophan contaminants. In: G Allegri Filippini , CVL Costa, Bertazzo A (eds) Advances in experimental medicine and biology, Vol 398 -Recent Advances in Tryptophan Research, New York: Plenum Press, pp 351-357 , 1996
Nicolodi M, Sicuteri F. Panalgia. Patofisiologia della disnocicezione: dalla cefalea ai dolori sistemici. In: M Tiengo, C Benedetti (eds). Fisiopatologia e terapia del dolore. Milano: Masson, pp 269-278, 1996
Nicolodi M, Sicuteri F. Fibromialgia primaria: un comune terreno patogenetico. FARMACI. 20 (2): 48-53, 1996
Sicuteri F, Nicolodi M. Headache and fibromyalgia: two faces of an only dysnociceptive set-up. III EHF Congress, Santa Margherita di Pula (Sardinia), June 5-8, 1996, Funct. Neurol
(11) 2/3: 119-120, 1996
Sicuteri F, Nicolodi M. Fibromyalgia (alias central panalgia): The severest expression of dysnociception. Cephalalgia 16 (5): 366, 1996
Nicolodi M, Sicuteri F, Sarzi Puttini S, Conforti L. Migraine as a precusor of fibromyalgia: results of a multicentric study. 8th World Congress on Pain, Vancouver, BC, Canada, August 17-22, 1996
Nicolodi M. Sindromes miofasciales. Primer seminario internacional del dolor ; 17-19 Ottobere 1996 Santiago del Cile
Nicolodi M, Volpe AR, Sicuteri F. Fibromyalgia and headache: failure of serotonergic analgesia and N-methyl-D-aspartate-mediated neuronal plasticity their common clues. Cephalalagia18 (21): 41-44, 1998
Nicolodi M, Migraine co-morbid conditions: fibromyalgia and deafferentation pain. European Neurol. Society, Teaching course, Lisbon May 2011

DALL?ESTERO
Friederick Wolfe, Daniel J Clauw et al.
The American College of Rheumatology Preliminary Diagnostic Criteria for FM and Measurement of Symptoms severity.
Arthritis Care and Research 2010;62 (5):600 DOI: 10.1002/acr. 20140

Neurophysiol Clin. 2001 Feb;31(1):18-33.
[Sleep in fibromyalgia: review of clinical and polysomnographic data].
[Article in French]
Dauvilliers Y, Touchon J.

Source
Service de neurologie B, hôpital Gui-de-Chauliac, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier, France. ydauvilliers@yahoo.fr
Abstract
Fibromyalgia syndrome is a common chronic pain syndrome that is often associated with sleep disturbances characterized by subjective experience of non-restorative sleep. The complaints of sleep disturbances are correlated with polysomnographic features showing clear abnormalities in the continuity of sleep as well as in the sleep architecture. Sleep-recording abnormalities are characterized by a reduced sleep efficiency with increased number of awakenings, a reduced amount of slow wave sleep and an abnormal alpha wave intrusion in non rapid eye movement, termed alpha-delta sleep. These data were confirmed by spectral analysis of sleep showing an increased EEG power density in the higher frequency band and a reduced EEG power density in the lower frequency bands. Moreover, other microstructural aspects of sleep were modified with high frequency of arousals and alpha-K complex reported, both indicators of fragmented sleep. The fibromyalgia symptoms may relate to a non-restorative sleep disorder associated with the alpha-EEG sleep anomalies. However, alpha-EEG sleep anomaly is non-specific for fibrositis, also seen in normal controls during stage 4 sleep deprivation. Moreover, fibromyalgia patients may also experience primary sleep disorder such as sleep apnea or periodic leg movements. The etiology of this common condition is incompletely understood and the existence of a specific entity of fibromyalgia is still a matter of debate. However, several studies have found abnormal brain metabolism of substances such as serotonin implicated in sleep arousal and pain mechanisms and administration of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors may be useful in fibromyalgia. Pain, poor sleep quality and anxiety may contribute to the clinical picture. Several factors such as psychological, environmental, genetic factor, altered serotonin metabolism and altered sleep physiology are involved in the pathogenesis of fibromyalgia.

The Abnormal Central Pain Processing Mechanism In Patients With Fibromyalgia

By Roland Staud, M.D.

The following article is excerpted from Dr. Staud’s presentation of the same name delivered at the National Fibromyalgia Partnership’s May 2002 conference, Fibromyalgia: Facing the Future, in Orlando, Florida. It is reprinted from Fibromyalgia Frontiers (Vol. 10, #3, 2002), the quarterly journal of the NFP.

For the last five years at the University of Florida, we have been engaged in defining mechanisms that explain the pain of fibromyalgia and comparing them to those which apply to the general population. I will show you some data that we have found and explain how it plays out in terms of mechanisms that are centrally located in the brain and nervous system.

 

Peres MF, Young WB, Kaup AO, Zukerman E, Silberstein SD. Fibromyalgia is common in patients with transformed migraine. Neurology. 2001;57:1326–8. 4

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