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il CGRP, le Tachichinine

Approcci Terapeutici importanti con principi naturali

 

La storia della ricerca concernente CGRP e Sostanza P comincia da qui, da questo lavoro che è stato premiato da giuria internazionale e presentato al Congresso Mondiale di Sidney- Australia, negli anni 90:

Sensory Neuropeptides (Substance P, Calcitonin Gene … cep.sagepub.com/content/10/1/39.refs - Traduci questa pagina Maria Nicolodi1⇓ and; Elena Bianco Del1 … Simultaneous release of severaltachykinins and calcitonin gene-related peptide from rat spinal cord slices.

The Association between Calcitonin Gene-Related Peptide … https://www.researchgate.net/…/7972106_The_Ass… - Traduci questa pagina

… substances eg. tachykinins, calcitonin generelated peptide and vasoactive intestinal peptide …. Peptide) and Vasoactive Intestinal Polypeptide in human Saliva: Their Pattern in Migraine and Cluster Headache · Maria Nicolodi, E Del Bianco,  …

Dati  fondamentali

Già da molti anni abbiamo evidenziato il ruolo delle tachichinine , vale a dire CGRP,  Sostanza P, VIP. Le tachichinine  sono rappresentanti della larga famiglia dei neuro peptidi.

Il nome tachichinine  deriva dal fatto che dimostrano grande velocità nel determinare movimenti  del tubo gastroenterico e i vasi sanguigni. I recettori però non sono specifici  a ciascuna tachichinina che abbiamo menzionato, solo si può asserire che i recettori possono avere maggiore o minore  capacità di legare maggiormente SP piuttosto che CGRP o viceversa.

Attraverso l’uso di specifiche tecniche di laboratorio è stato stabilito che CGRP e SP – Abbreviazione  per Sostanza P, sono immagazzinati assieme in larghe vescichette in tutta la cellula nervosa, dal corpo alle ultime propaggini, dette assoni. Questo essere  insieme immagazzinate è sempre stato ritenuto indicativo di  un  simultaneo rilascio, da parte dei neuroni sia di CGRP che di sostanza P.  Questo pare esser confermato dai nostri lavori che evidenziavano un innalzamento di CGRP , Sostanza P e VIP – Vasointestinal polypeptide in concomitanza dell’attacco di emicrania e di cefalea a grappolo.

Fuori attacco i valori di queste tachichinine CGRP, SP e Vasointestinal polypeptide erano invece molto simili ai livelli misurabili nei soggetti di controllo, in altre parole , da chi di cefala non aveva mai avuto il minimo attacco. Fu definito quindi un aumento di CGRP, SP e VIP che caratterizzava l’attacco di emicrania come quello di cefalea a grappolo.

In effetti, sin a questo punto del discorso, si potrebbe avere la sensazione che  CGRP e sostanza P potessero provocare dolore e cefalea, ad ogni modo,  possano svolgere un ruolo di supporto, pertanto abbiamo stimato i risultati della ricerca del nostro gruppo come decisamente importanti.

Limitazioni su cui abbiamo riflettuto prima di stender terapia

In quel periodo, poiché non solo neurologi, ma anche internisti, ci siamo interessati anche di reperfusion injury, fenomeno che segue alle ischemie cardiache e cerebrale, vedendo che, ad esempio, il CGRP aveva un ruolo protettivo. Questo è stato confermato dallle seguenti pubblicazioni

Calcitonin gene-related peptide prevents blood-brain barrier injury and brain edema induced by focal cerebral ischemia reperfusion.

In cui si chiariva  che la somministrazione di CGRP riduceva molto le lesioni cerebrali che intervenivano immediatamente nella fase post-ischemica, suggerendo pertanto la somministrazione di CGRP come trattamento degli ictus cerebrali.

Pubblicato su Pharmazie 2010 e  Regulatory Peptides nel 2011

Pharmazie. 2010 Apr;65(4):274-8.

The effects of calcitonin gene-related peptide on bFGF and AQP4 expression after focal cerebral ischemia reperfusion in rats.

Cai H1Xu XLiu ZWang QFeng GLi YXu CLiu G, Li Regul  Pept. 2011 Nov 10;171(1-3):19-25.

Calcitonin gene-related peptide prevents blood-brain barrier injury and brain edema induced by focal cerebral ischemia reperfusion.

Liu Z1Liu QCai HXu CLiu GLi Z.

Author information

Uscì, peraltro, anche un  lavoro su Hypertension:

Nerve growth factor enhances calcitonin gene-related peptide expression in the spontaneously hypertensive rat.

Supowit SC1Zhao HDiPette DJ.

Hypertension. 2001 Feb;37(2 Pt 2):728-32.

In questa pubblicazione si concludeva che sia antagonisti dei recettori del  CGRP, CGRP(8-37.), sia l’NGF, inducessero abbattimento della pressione.

 

Questi articoli scientifici ci decisero a non affrontare il problema azzerando l’attività di CGRP 0/E Sostanza P in parte o completamente e per lungo tempo. Ci parve, in effetti, che questo approccio potesse, nel tempo, creare problemi su altri versanti.

Già da alcuni anni, si parlava di capsaicina quale principio pungente, presente in natura che, in dosi e con somministrazioni adeguate, era stata dimostrata capace di indurre temporanea deplezione di CGRP e SP.

Calcitonin gene-related peptide (CGRP) in capsaicin-sensitive substance P-immunoreactive sensory neurons in animals and man: Distribution and release by capsaicin Pubblicato su Reg PeptidesVolume 8, Issue 2, March–April 1987, Pages 399–410

The presence of calcitonin-gene related peptide (CGRP)-like immunoreactivity (-LI) in sensory neurons was established by immunohistochemistry and radioimmunoassay (RIA) in combination with high performance liquid chromatography (HPLC). CGRP-immunoreactive (-IR) nerve fibres were present in many peripheral organs including heart, ureter, uterus and gall bladder of guinea-pig and man. The distribution of CGRP-IR nerves in the dorsal horn of the spinal cord, of positive cell bodies in thoracic spinal and nodose ganglia and nerves in peripheral organs was closely related to that of substance P-LI. Double staining experiments revealed that in most cases peripheral CGRP-IR nerve terminals also contained SP-LI. However, different localization of SP- and CGRP-IR neurons was observed in the nucleus of the solitary tract as well as in the ventral horn of the spinal cord. In the heart, CGRP-IR nerves were associated with myocardial cells (mainly atria), coronary vessels, local parasympathetic ganglia as well as with the epi- and endocardia. Three to 4-fold higher levels of native CGRP-LI were observed in the atria than in the ventricles of the heart. HPLC analysis revealed that the major peak of CGRP-LI in the heart of rat and man had the same retention times as the synthetic equivalents. Systemic capsaicin pretreatment of adult guinea-pigs caused a loss of CGRP-IR terminals in the dorsal horn of the spinal cord as well as in peripheral organs including the heart. After capsaicin treatment, the content of CGRP-IR was reduced by 70% in the heart and by 60% in the dorsal part of the spinal cord. In superfusion experiments with slices from the rat spinal cord, a release of CGRP-LI was induced by 60 mM K+ and 3 μM capsaicin in a calcium-dependent manner.

 

E illustrato  Carlo Alberto Maggi – Progress in Neurobiology, Vol 45, January 1995, pag. 1-98.

Tachykinins and calcitonin gene-related peptide (CGRP) as co-transmitters released from peripheral endings of sensory nerves

C’era quindi da giudicare dosi e metodica di somministrazione, parametri che  risultavano particolarmente importanti.

 

Medicamento Naturale e Problemi affrontati onde non avere effetti avversi né a breve né a lungo termine

 

Avevamo nel frattempo maturato la convinzione che SP, CGRP non fossero alla base del dolore della cefalea, almeno non alla base degli attacchi di cefalea a grappolo, che , in attacco, mostravano gli aumenti di tachichinine più evidenti. Tale deduzione fu stesa sulla base  di somministrazione di sostanza detta capsaicina e capace di liberare  grande quantità di CGRP e SP  in pazienti con cefalea a grappolo. Si videro gli aumenti di CGRP e Sostanza P ma non si assistè a nessun scatenamento di crisi. Vi doveva essere, quindi, nella cefalea a grappolo anche qualche altro determinante, pur restando possibile che questo principio fosse sintomatico e riuscisse a tenere a bada i sintomi per un tempo non brevissimo. In altre parole,  non certo breve come  comuni sintomatici contro la cefalea. In effetti questo prolungato effetto  di protezione contro gli attacchi fu e resta confermato.

Dobbiamo rilevare un dato non aspettato di cui dovevamo tener conto , per superare  il problema.

Il problema era esposto nella seguente ricerca:

 

Maria Nicolodi
Nostril capsaicin

Abstract

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Capsaicin was applied unilaterally to the nostril mucosa of 18 episodic cluster headache sufferers in remission. Plasma and saliva levels of substance P (SP), calcitonin gene-related peptide (CGRP) and vasoactive intestinal polypeptide (VIP) were measured by radioimmunoassay. Increase of salivary SP-LI and CGRP-LI as well as of plasma CGRP-LI occurred after capsaicin stimulation. Capsaicin-induced neurochemical changes in saliva and in plasma were compared to the changes observed during cluster headache attacks measured in a separate study. The comparative changes in SP, CGRP and VIP characterizing these two conditions suggest that trigeminal capsaicin-sensitive sensory neurones are unlikely to play any fundamental role in the mechanics of cluster headache.

 

In poche parole la capsaicina liberava certamente elevati livelli di Sostanza P  e  CGRP  misurati nella saliva e nel plasma, ma quest’innalzamento di CGRP  e Sostanza P non induceva nessun dolore. Si rafforzava quindi l’ipotesi che queste sostanze cooperassero a produrre il dolore ma non ne fossero l’unica origine

 

  1. Si  decise pertanto per la somministrazione di capsaicina in dosi e tempi che salvaguardassero danni ai tessuti o lungo  blocco di funzioni sistemiche
  2. Si  definì , pertanto un approccio alla SP  e CGRP  che, fondata su un principio naturale portò , anche a evidenti miglioramenti  della cefalea a grappolo, che venne pubblicato:

 

Substance P theory: a unique focus on the painful and painless phenomena of cluster headache.

Sicuteri F1Fanciullacci MNicolodi MGeppetti PFusco BMMarabini SAlessandri MCampagnolo V.

Author information

Abstract

These studies of cluster headache (CH) focus on two key features of pain transmission: a) sensory nerves when stimulated, as well as the expected afferent transmission, also display an efferent function which affects capillaries, glands, and smooth muscle (of the iris in CH); substance P (SP) and allied transmitters such as Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) and Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) are the main agonists of this dual afferent-efferent function; b) impaired pain transmission (deafferentation-like condition) provokes a rostral spread of neuronal irritability and automatic firing (“quasi epileptic foci”) producing a clinical predilection for pain with the generation of “spontaneous” pains along the sensory pathways. The substrates studied in the present experiments are the iris, salivary glands, and nasal mucosa. 1) Iris: the conjunctival instillation of SP induces isocoric miosis both in CH sufferers and in normals, thus excluding gross SP receptoral dysfunction of the iris muscle in CH. Electrical stimulation of extraocular (infratrochlear) endings of the first branch of the trigeminal nerve provokes a miosis, which is significantly less in the symptomatic eye than in the contralateral one. This miosis is ascribed to a retrograde release of SP, induced by electrical stimulation of the trigeminal ophthalmic branch. The relatively poor miosis in the painful eye could correlate with a deficient release of SP from the sensory terminals in the iris. 2) Salivary glands: an increase of substance P-like immunoreactivity is found in the saliva taken from the asymptomatic side, but not from the painful side during a cluster headache attack, thus showing at this level also an asymmetry as previously shown in other head structures. 3) Nasal mucosa: intranasal application of capsaicin, a powerful releaser of SP from sensory terminals, evokes an immediate burning pain in the ipsilateral nasal, ocular, and temporal areas, as well as lacrimation and rhinorrhea. A gradual decrease (tachyphylaxis) of these phenomena is consistently observed after few days of daily nasal administration of capsaicin. When this treatment is applied to CH patients, a rapid decrease in the number and intensity of attacks, and even disappearance of symptoms accompanies the decline of the capsaicin-induced manifestations. Local (nasal) capsaicin, in spite of evoking immediately the same vegetative (rhinorrhea, lacrimation, conjunctival congestion) and in part nociceptive (transient nasal, ocular, temporal burning) phenomena of CH, never has been able to provoke delayed spontaneous-CH like attacks. Such delayed provoked attacks, one of the most pregnant phenomena in CH investigations, are almost constantly evoked by systemic stimuli.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)

 

1       Stabilire la somministrazione di capsaicina in dosi e tempi, concentrazioni e quantità  che salvaguardassero danni a funzioni, ai tessuti e non bloccasse  per lunghissimo tempo questi peptidi che, come visto, son di rilievo nelle funzioni del corpo

2       A questo fine fu  ipotizzato un sistema di somministrazione che desse la possibilità di  arrivare alle ramificazioni del ganglio sfeno palatino, che, ricordiamo, è area di “raccordo di molti nervi che suppliscono all’innervazione faciale e della testa, dal nervo faciale, al nervo grande petroso, al vidiano”. Peraltro area delicatissima che, se aggredita in modo sconsiderato, potrebbe generare dolori da deafferentazione poco conosciuti e divulgati, ma ferocemente dolorosi

3       Ad oggi possiamo dire che vi sono altri principi  che potrebbero essere utilizzati, pur mantenendosi nei limiti descritti come limiti di sicurezza e parimenti  estratti dal mondo vegetale

 

In ultimo  si rileva  una cosa di non trascurabile interesse, e, cioè , che agire contemporaneamente su CGRP e SP può esser una metodica vincente o , almeno decisamente rilevante,  date le seguenti riflessioni sulla Sostanza P.

L’elemento di grande interesse è stata la Sostanza P:

Di fatti in neurologia e psichiatria si è manifestato un grande interesse  per i recettori NK1. Di fatti son stati proposti degli antagonisti, dei bloccanti dell’ NK1, attraverso cui si esprime  maggiormente la SP per curare la depressione, altri recettori dl gruppo NK –  quelli detti 2-  sembrano invece utilizzabili per  la cura dell’ansia.

Validazione FDA USA PER LA CAPSAICINA QUALE FARMACO

 

La capsacina, ad oggi, è usata come analgesico locale, come ungento, viene usato per alleviare il dolore nelle artriti, dolori di schiena. E’ inoltre usato per ridurre  la sintomatologia dolorosa delle nevriti e nella nevralgia post-erpetica.  E’ impiegata nelle nevriti indotte da HIV, ma non ha ricevuto, in tal senso, il beneplacito della FDA-USA.

con il principio Allil istiocanato, il wasabi, i semi di mostarda con il principio Allil istiocanato, ed ancora  con il potente Resinferatoxin che deriva dalla pianta nota come Euforbia

Euphorbia Royleana Herb Uses, Benefits, Cures, Side …

herbpathy.com/Uses-and-Benefits-of-Euphorbia-R…

Traduci questa pagina

Euphorbia Royleana is a shrub. It is perennial. It requires a temperate climate. It grows up to 5 M. Best used for Migraine.

 

270) Resiniferatoxin, a potent TRPV1 agonist: Intrathecal

administration to treat severe pain associated with

advanced cancer—case report

A Mannes, M Hughes, Z Quezado, A Berger, T Fojo, R Smith, J Butman,

R Lonser, and M Iadarola; National Institutes of Health, Bethesda, MD

This study reports on the first two patients in a phase I clinical trial to test the

 

Testata  anche nei pazienti  con dolori oncologici

 

Resta  da dire che non si parla della pianta in sé, ma di principi attivi che ne derivano e che, per aver  la corretta azione senza effetti avversi che potrebbero intervenire, debbon essere preparate in una farmacia o in opificio farmaceutico, titolate, per sapere quanto principio attivo si sta usando. Inoltre il giusto modo d’applicazione che assai difficilmente è rappresentato dall’ingestione per bocca, almeno in questo settore medico.

 

Ganglio pterigo-palatino con i suoi rami.

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