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Serotonina ed emicrania

LE IMPLICAZIONI BIOCHIMICHE DELL’ EMICRANIA
LA TEORIA SEROTONICA DELL’ EMICRANIA
DALL’ESTERO E DALLA FONDAZIONE  UMBERTO VERONESI

Cephalalgia. 1998 Sep;18(7):421-35.

Methysergide.

Silberstein SD.

Source

Jefferson Headache Center, Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA 19107, USA.

Abstract

Methysergide is a semisynthetic ergot alkaloid ergometrine derivative, introduced in pharmacotherapy for migraine prophylaxis as a specific serotonin (5HT) receptor antagonist. Methysergide is not just a 5HT2 antagonist, it is also a 5HT1 agonist. Open and controlled studies attest to methysergide’s efficacy. It may be more effective in resistant cases with a high attack frequency and may act synergistically with ergotamine and dihydroergotamine (DHE) for breakthrough attacks. Contraindications include pregnancy, peripheral vascular disorders, severe arteriosclerosis, coronary artery disease, severe hypertension, thrombophlebitis

OK SALUTE E BENESSERE

consulenza scientifica Fondazione Umberto Veronesi

Terapie con i farmaci
Il pizotifene può prevenire 
il mal di testa
Un antagonista serotoninergico tiene lontana l’emicrania

K. Ostermann, G. Juckel, P. Roser, Possible association of severe major depression with acute cessation of long-term excessive triptan use, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2012, 37, 6

Direct Link:

  1. 4

Hyo-Jin Jeong, Vanessa A Mitchell, Christopher W Vaughan, Role of 5-HT1 receptor subtypes in the modulation of pain and synaptic transmission in rat spinal superficial dorsal horn, British Journal of Pharmacology, 2012, 165, 6

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Hyo-Jin Jeong, Vanessa A Mitchell, Christopher W Vaughan, Role of 5-HT1 receptor subtypes in the modulation of pain and synaptic transmission in rat spinal superficial dorsal horn, British Journal of Pharmacology, 2012, 165, 6

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Question

Migraine treatment: Can antidepressants help?

My doctor prescribed an antidepressant for my migraines. Is this an appropriate migraine treatment? I don’t have depression.

Answer

from Jerry W. Swanson, M.D.

Certain antidepressants can help reduce the frequency and severity of some types of headaches, including migraines. You don’t have to have depression to benefit from these drugs.

 

CONTRIBUTI DEI NOSTRI MEMBRI

 

Sicuteri F, Nicolodi M. Serotonina ed emicrania: una molecola contro l’enigma. Neuroscienze Suppl al n. 8 (ottobre/dicembre) : 1-48, 1991

 

Sicuteri F., Nicolodi M. Serotonin, a “Sphynx” in migraine  In: G Nappi, G Bono, G Sandrini, E Martignoni (eds) Headache and depression: Serotonin  pathways as a commom clue. New York: Raven Press , pp 225-236, 1992

 

Nicolodi M. Editorial Comment: Sumatriptan and venoconstriction. Cephalalgia 13: 375, 1993

 

Nicolodi M, Del Bianco PL, Sicuteri. Way to serotonergic use and abuse in migraine. Int. J. Clin Pharmacol Res., XVII (2/3): 79-84, , 1997

 

. Nicolodi M, Ghelardini C. Sumatriptan: molecola per l’esplorazione dei sistemi neurassiali serotonino-dipendenti. Confinia Cephalalgica 6 (7): 95-96,  1997

 

 

Sicuteri F, Nicolodi M. How the lipophilia of a novel 5-HT like molecule can support the central theory of primary pain, 9th International Meeting on tryptophan research, p 110, 1998

 

Nicolodi M,  Moneti G, Pieraccini G., Conti P, Del Bianco PL, Sicuteri F. Sumatriptan pharmacokinetics in the spinal fluid following oral administration of the drug. Cephalalgia  20 (4): 18, 2000

 

 

Nicolodi M, Sicuteri F. 5-HT 1B/D receptor function in pupillary dynamics of iris sphincter muscle in animal and man. Cephalalgia 21: 4, 363, 2004

 

 

PROLOGO

I dolori si possono dividere in dolori “utili” derivanti da adeguata stimolazione dei nocicettori periferici. E dolori “inutili” , inutili alla sopravvivenza, derivanti da un firing spontaneo che si esprime come dolore proiettato specie a livello del segmento cefalico., governati  Emergono a questo punto parallelismi ovviamente non causali ma di certo semiologici, farmacologici e terapeutici che connettono questi dolori “inutili” con i dolori dell’ arto fantasma: arto amputato o denervato. Per ambedue questi tipi di dolore vi son dati  che istradano a pensare come queste entità nosologiche derivino da un deficit dei sistemi di modulazione del dolore e prove in tal senso se ne son trovate anche nell’uomo   oltre che nell’animale.

LA SEROTONINA (5-HT)

Tali sistemi di modulazione del dolore hanno i loro centri nel nevrasse.  Sono, questi centri, governati da trasmettitori tra cui primeggia la serotonina (5-HT).  Il sistema dell’analgesia in natura è finalizzato al preservare l’integrità fisica dell’individuo che combatte un ambiente pullulante di stimoli si

Fisici che Emotivi

Ambedue stimoli in grado di sollecitare il sistema dell’analgesia

Nel caso il sistema di analgesia divenga particolarmente precario per motivi di eredogenetica o per motivi fenotipici quali infezioni, traumi o immunopatie che colpiscano le vie dell’analgesia è conseguenza obbligata che condizioni emotivamente rilevanti o modesti stimoli sensitivi esitino in dolore fino a creare una situazione simildeafferentale  caratterizzata da dolori apparentemente automatici e spontanei.

Sistemi serotoninici                                                                                                Reazione

 

a)      Sistemi 5-HT ascendenti                                                          Reazione affettiva

Dal tronco encefalico con               Attivazione dei sistemi               vegetativa, nausea

Proiezioni limbiche e neo                    di protezione

Corticali

 

 

b)    Sistemi 5-HT discendenti                                              1) Analgesia da stress

Dal tronco encefalo a

Proiezione sui nuclei                                                             2) Analgesia  da

Trigeminali e sulle corna                                                        dolore

Posteriori midollari

 

 

La serotonina ha una doppia faccia: proalgogena periferica, in effetti a livello periferico sensibilizza grandemente all’azione algogena di altre sostanza  quali la bradichinina e azione analgesizzante centrale. In effetti, che il ruolo più rilevante nell’emicrania sia rivestito dall’azione centrale è sottolineato e provato dalla quantità di farmaci di prevenzione e curativi del singolo attacco che nel tempo si sono sviluppati ed affermati. E’ in effetti un dato che gran parte dei farmaci utilizzati per trattare l’emicrania abbiano un’attività serotonergica, quindi obbligatoriamente si debbono fondare sull’attività analgesizzante centrale di questa monoamina.

 

DAI PRIMI FARMACI SEROTONINERGICI AI TRIPTANI

 

La serotonina entra quale protagonista della terapia dell’emicrania  nel momento in cui si dimostra che i farmaci provvisti di capacità agonista/antagonista rispetto ai recettori 5-HT, quali la metisergide, agiscono come profilattici nell’emicrania e vanno a costituire il primo trattamento di  base di questa malattia.  Dopo molti anni, sulla base  razionale di questa terapia son stati introdotti i triptani che agganciano i recettori 5-HT1 A/D ed esplicano un effetto abortivo in acuto sui singoli attacchi d’emicrania.

Vedremo ora punto per punto il razionale dell’uso dei farmaci serotonergici nell’emicrania

 

I PUNTI CHIAVE DELLA TEORIA SEROTONINICA DELL’EMICRANIA

1)    L’ iniezione di serotonina eseguita durante un attacco di emicrania può indurre interruzione completa dell’attacco. E’ verosimile che l’azione analgesizzante della serotonina venga amplificato dalla supersensitività recettoriale che caratterizza gli emicranici, come dimostrato più volte. Tale supersensitività è una verosimile risposta dell’organismo alla carenza eredogenetica del trasmettitore.

2)    Interessanti molecole “similserotoniniche” quali i triptani  agiscono su un sottotipo dei recettori per la serotonina: i 5-HT1 A di cui son ricchi i vasi cefalici.  Inducono qui vasocostrizione, ma la loro azione non si limita a questo, in effetti tali farmaci esplicano una affinità maggiore a quella per i 5-HT1A per i recettori presinaptici 5-HT1D tramite i quali riesce a determinare una regolazione nella liberazione della serotonina anche a livello perivascolare.

3)    Si è dimostrato che i triptani passano la barriera ematoencefalica e possono così raggiungere stazioni chiave a livello analgesizzante legando i recettori 5-HT1 numerosi a livello midollare ed ipotalamico

4)    Sia la ergotamina che i triptani esplicano un’attività analgesizzante specifica nell’emicrania e nella cefalea a grappolo suggerendo un deficit delle funzioni serotonergiche analgesizzanti in queste due patologie dolorose

5)    L’abuso ti ergot e triptani determinerebbe una cronicizzazione della emicrania e possibile rebound della cefalea a grappolo tramite uno stato di subsensitività determinato dalla cronica esposizione dei 5-HT1 il che darebbe origine ad un deficit ulteriore della eredogenetica preesistente mancanza di analgesia.

6)    I liberatori-depletori di 5-HT endogena quali la reserpina e la fenfluramina precipitano attacchi dolorosi negli emicranici probabilmente abbassando ulteriormente la funzione dei sistemi serotonergici. Si tenga conto che in particolare l’attacco indotto da fenfluramina è indistinguibile dall’attacco spontaneo.

7)    Il trattamento profilattico in cronico con Metisergide e pizotifene – antagonisti 5-HT1centrali e 5-HT2 anche vasali inducono miglioramento sino alla risoluzione del  quadro clinico doloroso dell’emicrania. Secondo la legge di Creese and Sibley questo è il verosimile esito della cronica esposizione ad antagonisti in sé capace di incrementare capacità di legame dei recettori che si son detti nativamente, ereditariamente poveri nella loro attività. Sarebbe quindi un modo per incentivare l’analgesia serotoninergica palesemente in crisi negli emicranici. La stessa legge di Creese and Sibley ci spiega perché una super-esposizione a farmaci serotoninergici come i triptani, quando elevata, porti a un critico collasso del sistema.

8)    Quando si parla di emicrania si pensa e si ha la mente rivolta al dolore ma l’emicrania non è solo dolore , è invece una sindrome complessa  dove trovano ruolo nausea, vomito, sbadiglio, sonnolenza, alterazioni termiche. Quanto si può escludere è che questi fenomeni siano secondari al dolore poiché possono intervenire come prodromi rispetto al dolore stesso. E’ questo l’argomento principale a favore di un “unicum movens” capace di far scattare sia manifestazioni dolorose che non dolorose caratteristiche della sindrome emicranica. Questo movente primigenio potrebbe essere individuato in un deficit oscillante del sistema serotonergico che, eredogeneticamente povero, viene sottoposto a stress capaci di indurne il collasso transitorio o definitivo. In effetti sono oggi disponibili dati che mettono in luce come i vari sottotitipi dei recettori 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 oltre a partecipare alla recezione dello stimolo doloroso – 5-HT3 periferici, all’analgesia – 5-HT1- , sono anche partecipi dei meccanismi neuronali dell’ansia, della depressione

9)    Menzione a questo punto necessaria riguarda  gli SSR selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), antidepressivi che godono di grande risonanza anche , in parete, legata al gran successo della campagna di advertising diretto utilizzato. In effetti il loro meccanismo d’azione si presta ad essere spiegato in maniera piana mettendo in luce la capacità di correggere la disomeostasi legata ad una mancanza di serotonina. In effetti questi farmaci stoccano delle riserve di tale monoamina che poi dovranno essere al meglio utilizzate a livello recettoriale, il che non sempre nell’emicrania è dato succedere : basti pensare alle condizioni critiche create dal superuso di farmaci, in particolare ergot e triptani che, abusati, possono dare down-regulation a livello recettoriale.

10)  Resta il fatto che gli SSRI ed il loro uso nella terapia di fondo dell’ emicrania spiega ancor meglio il rilievo della serotonina in questa patologia e la connessione tra emicrania, stress e depressione

Comments (1)

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