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Uso moderno delle terapie

CORRETTO USO DEI FARMACI, OGGI

FARMACOGENETICA E FARMACOCINETICA

LA FDA sta procedendo a  far sì che specifiche classi di farmaci siano applicate solo previa conoscenza dell’ assett dei polimorfismi genetici  responsabili della farmacocinetica (assorbimento , distribuzione, metabolismo, eliminazione) e della farmaco dinamica (sistema immunitario, enzimi, canali ionici, recettori)  (Pirmohamed M, and Park BK . Trends Pharmacol Sci 22 , 289, 2001) del farmaco stesso. L’esempio più rilevante anche in senso d’impatto emotivo concerne il tamoxifene sinora somministrato secondo criteri ultratrentennali di presenza /assenza di espressione recettoriale da parte delle cellule tumorali nel cancro della mammella

La non conoscenza dei meccanismi sopradescritti  ha come conseguenza quanto monitorato in USA e riassumibile nei seguenti punti

TOSSICITA’ DEI FARMACI E NECESSITA’ DI  ADEGUAMENTO DELLA DOSE TERAPEUTICA

-         100.000 morti/anno per tossità da farmaci : 4° –6° causa di morte (Lazarou J. J Am Med Assoc 279, 1200, 1998

-         Nella fattispecie  i polimorfismi del citocromo CYP2D6  in uno studio di dose richiesta evidenziava

-         Metabolizzatori lenti : 10 mg /die  versus i 75 –150  dello standard

-         Metabolizzatori ultrarapidi 300 –500 mg /die versus i 75 –150  dello standard

( Ingelman-Saundberg M. Trends Pharmacol Sci, 25 , 193, 2004)

-         Sembra possibile identificare almeno 8 varianti alleliche nel locus del gene TMPT associate ad attività enzimatica ridotta: Le più comuni: TMPT*2, TMPT*3A, TMPT*3C, in caso di terapia con mercaptopurina i pazienti con attività deficitaria posson sviluppare mielotossicità. La riduzione del dosaggio del 90% può portare a terapia efficace senza effetti avversi , al contrario soggetti portatori di wild-type posson richiedere alte dosi di  6-mercaptopurina per rispondere al trattamento (leucemie, malattie autoimmuni) (Heckmann JM et al J Nerol Sci 231, 71, 2005

-         Parimenti l’antitumorale irinotecano induce grave tossicità intestinale in caso di ridotta attività UGT – TA7 TAA (Burchell B. Am. J Parmacogenomics 3, 37, 2003

-         RESISTENZA AI FARMACI

-         Si può evidenziare anche il caso di totale refrattarietà  od elevatissima ai farmaci. Esempi:

-         Individui omozigoti per un polimorfismo funzionale nell’esone 26 del gene MDR1 presentano aumento della proteina GP-170: tali soggetti son refrattari al trattamento con antiepilettici (Sisodya SM. Curr. Neurol Neurosci Rep 5, 307, 2005  ***

-         Asmatici trattati con albuterolo  hanno evidenziato tachifilassi  se con genotipo Arg/Arg (Isreal et al . Lancet 364, 1505, 2004

 

REAZIONI AVVERSE SPECIFICHE

-         Una mutazione del gene KCNE2 può causare , durante l’impiego di claritromicina o sulfometossazolo trimetoprim allungamento del QT sino alla torsione di punta (Avidin A et al. J Mol Med, 83, 159,2005)

-         Sindromi neurolettiche: Discinesia tardiva in presenza di mutazione di Gly9Ser – clorpromazina  (Mihara K et al Am J Med Genet 114 693, 2002)  Ipertermia maligna   è connessa a mutazioni del gene RyR1 (esone 4) (Litman RS, Rosenmberg H. J Am Med Assoc. 293, 2918, 2005)

 

CATEGORIE FARMACOLOGICHE D’INTERESSE PER  LA TERAPIA DELLA CEFALEA
Esempi di categorie farmacologiche:  Beta bloccanti *** , antipsicotici ***, antidepressivi  ***.

La differente metabolizzazione induce effetti terapeutici che vanno dallo  0 al effetto avverso di marcato impatto clinico.  La popolazione evidenzia quindi la presenza di metabolizzatori poveri di 2D6 . Al converso nei metabolizzatori ultrarapidi si può arrivare a una dose richiesta  50 volte maggiore per sortire effetto terapeutico ( Farmacologia Cagliari e Milano: dati personali)

Alleli non frequenti:  /CYP 2D6) *6, */, *8, *11, *12. 14, 20,31,38, *44 sono associati ad assenza d’attività enzimatica

-         Metabolizzatori lenti : es: *4-*5: deficit metabolismo  Tali soggetti hanno dunque effetti avversi

-         Metabolizzatori intermedi : soggetti in eterozigosi  presentano in genere un allele funzionale ed uno non funzionale (Es *1-  *4)  o due alleli parzialmente funzionali ( es: * 9 – *10) Tali soggetti posson richiedere, per conseguire azione terapeutica un dosaggio chiaramente inferiore alla norma

-         Metabolizzatori rapidi:  persone  con aumentata espressione del 2D6 dovuta alla presenza  di  tre o più alleli funzionali. Questi soggetti richiedono , per un’azione terapeutica un dosaggio notevolmente superiore alla norma

 

 

Le categorie farmacologiche contrassegnate in questo ultimo paragrafo dai tre  asterischi ( ***)  corrispondono a categorie farmacologiche  largamente usati nella terapia della cefalea  e di gran parte dei dolori  oltre che  nell’indicazione primigenia di commercializzazione

 

 

 

The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) has published the guidelines

 

 

 

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